DNA重复序列在人类基因组中是很常见的。重复序列已经被提出作为一种进化机制，但是它们可能与人类疾病相关。现在，马克斯-普朗克分子遗传学研究所和Charité – Universitätsmedizin Berlin的科学家已经证明，DNA重复序列是否与人类疾病相关，取决于它们在基因组中的位置，序列重复可能导致形成新的功能单位——称为拓扑关联域（TADs）。在《Nature》杂志上发表的一篇论文中，研究人员描述了不同大小的DNA重复序列，是如何产生新的TADs，重复的基因如何可以获得新的功能。这种机制是“进化过程中如何出现新的基因功能”的一种可能机制，并且对于人类遗传突变的解释，具有深远的影响。
拓扑相关的结构域（简称TADs）是基因组中空间分离的区域。它们是长度为一百万个碱基的DNA片段，包含一个或多个基因以及它们的调控元件（称为增强子）。后者控制着一个基因何时、在哪些细胞中被打开或关闭。TADs通过边界元素彼此相互分离，这样一段TAD中的基因活性就与邻近TADs中的基因活性无关。
通过研究SOX9基因区域中各种大小不同的重复片段，马克斯-普朗克分子遗传学研究所发育&疾病研究小组的科学家们，发现了TADs一个以前未知的功能。SOX9基因负责一个转录因子的表达，这个转录因子对于骨骼和男性性发育具有重要的作用。通过分析基因组的三维结构，研究人员证明两个大的TADs位于SOX9基因区。其中一个TAD包含了SOX9基因及其调控元件；另外一个TAD包含两个基因——KCNJ2和KCNJ16，两个钾通道及其调控元件。
各种类型的重复
在SOX9基因区域中的重复会导致完全不同的临床现象。为了理解这些差异，研究人员调查了三个重复，它们都包括SOX9基因的调控元件以及其他各种长度的DNA片段。
所检测的第一个重复可导致人类从女性到男性的性别反转。尽管受影响的个体拥有两个X染色体，但在形态上却是男性。科学家们发现，这种重复仅影响发生在SOX9 TAD内的DNA和调控元件。然而，令人惊讶的是，更大的重复——包括这个区域、但却延伸到邻近的基因KCNJ2和kcnj16从而包含相邻TAD的片段，却对性别决定没有临床效果。相比之下，更大的重复——不仅包含SOX9中的非编码DNA而且也包含相邻的KCNJ2基因，可导致Cooks综合征，这是一种遗传性的手/脚异常，特征是没有指甲、手指和脚趾缩短。
TAD内和TAD间的重复
这项研究的负责人Stefan Mundlos 指出：“我们必须区分TAD内和TAD间重复，这取决于它们的位置。在性别反转的情况下，TAD内的调控元件（TAD内）是重复的，而且效果依然限于该TAD。因此，只有该TAD中的基因是错误调控的，这意味着它被激活太多或太少。在SOX9基因的情况下，该基因的活性是增加的，从而导致男性性别的发育，即使受影响的个体从基因方面来说是女性。”
因为TADs在功能上是彼此相互分离，所以TAD内重复只影响一个TAD，对相邻的TADs并没有影响。相反，在TAD间重复的情况下，不仅SOX9区的调控元件是重复的，而且两个TADs之间的边界也是重复的。重复的边界定义了一个新的TAD（称为neo-TAD），其包括基因组的重复区域，并使它从其余基因组分离开来。
Mundlos说：“一个neo-TAD的影响，取决于它包含的基因组元件。如果neo-TAD只包含调控元件，但没有基因，那么它对机体没有影响。邻近基因规避了TAD边界的调控元件，并且不受影响。然而，如果一个neo-TAD包含两个调控元件和来自邻近TAD的基因，那么后者就能被neo-TAD内的调控元件（增强子）调节，从而导致基因错表达，这可能会引发异常或疾病。
具有基因和调控元件的TAD重复
这正是研究人员研究的第三种重复的情况，其会引发Cooks综合征。这种新的TAD不仅包含了SOX9基因的调控元件，而且也包含KCNJ2基因的一份拷贝。然后，在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的调控元件所调控。因此，在发育过程中它在错误的时间和错误的组织中被激活，从而引起了与此综合征相关的异常。
通过将TAD结构用于遗传变异的解释，科学家们可以对基因突变的影响做出较之以前更为精确的预测。例如，这涉及到导致遗传性疾病的重复以及癌细胞中的改变，其中重复经常发生。
重复是进化的一种驱动力。一个基因的重复可使得它的副本发展出与原来基因不同的新属性，这仍然不受这个过程的影响。通过启用neo-TADs中的调控元件和基因重复的新组合，这些重复可能代表着新基因功能出现的一种进化机制。
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