作为一家初露初露端倪的小型生物技术企业，Alzheon公司正投身于阿尔茨海默氏症（AD）新药开发大军。它另辟蹊径开发的新药ALZ-801是一种针对β-淀粉样蛋白的拮抗剂老药tramiprosate（homotaurine，高牛磺酸）改良而成的优化前体药物，而tramiprosate在十年前曾被搁置开发的。Alzheon公司认为，基于当前阿尔茨海默氏症研究领域的最新进展，ALK-801具有涅槃重生的潜力，为部分阿尔茨海默病患者带来希望。

　　阿尔兹海默氏症是老年人最常见的失智症类型之一，表现为进行性脑损伤、记忆受损和脑功能损伤逐渐加重，最终患者会丧失智力，无法完成简单的日常活动。由于AD起病隐匿缓慢，容易忽视诊断，是全球面临的重大健康挑战之一。阿尔兹海默氏症目前尚无可治愈手段，现有治疗药物匮乏，而且也只能暂时改善患者记忆及进行日常行为的能力，但不能阻止疾病的进程。针对阿尔兹海默氏症的新药研究也并没有出现突破性进展。

AD的Aβ治病学说（图片来源：Alzheon官网）

　　目前大量医学研究证实，阿尔茨海默氏症的典型病理特征为脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。针对这一发病机理，众多研究机构和制药企业正试图开发出新药来减少脑内Aβ生成，例如礼来公司的solanezumab和Biogen公司的aducanumab都属于Aβ抑制剂单克隆抗体药物。然而，Aβ抑制剂类药物开发仍有改善的空间。

ALZ-801的作用机制（图片来源：Alzheon官网）

　　区别于上述药企的大分子单抗类Aβ抑制剂，Alzheon公司的ALZ-801是一种小分子前体药物，是tramiprosate的左旋缬氨酸优化前体分子，可通过与可溶性β淀粉样蛋白结合来减少它在脑内沉淀，从而改善AD症状。相比较与tramiprosate，ALZ-801具有更好的耐受性和药代动力学特征。

靶向APOE4的原理（图片来源：Alzheon官网）

　　早在十年前，tramiprosate的原始开发者Neurochem/BellusHealth已将该药推向3期临床，但很遗憾未能获得成功。Alzheon公司为何如此迷恋一个被遗忘十年的老药呢？

　　“在既往的开发经验中，tramiprosate在某些特定患者中的确显示了疗效优势，特别是载脂蛋白APOE4阳性患者，”Alzheon公司CEOMartinTolar博士表示。载脂蛋白APOE是重要的血浆脂蛋白代谢调节因素，它属于多态性蛋白，有3种异构体E2、E3、E4，其中APOE4被证实是老年痴呆和冠心病的重要危险因素。

靶向APOE4的原理（图片来源：Alzheon官网）

　　他同时指出，相比十年前，如今AD领域取得了如下更深入的研究成果，这将有助于优化ALZ-801的临床试验设计，优化筛选适合的受试者，可大大提高成功机会：

　　淀粉样蛋白PET成像技术获得批准——利用该技术可以发现临床诊断为轻中度AD患者中，有30%的患者诊断并不准确，他们脑内PET扫描并未没有淀粉样蛋白沉积病理表现；

　　轻中重度AD患者中，淀粉样蛋白PET扫描阴性率在非APOE4/4携带者最高，而在APOE4/4纯合子基因型患者最低；

　　淀粉样蛋白抑制剂治疗成功的关键在于应当在AD病程早中期进行干预，才能最好地控制病程进展，在后期使用就为时已晚了。