siRNA到靶细胞的有效而精确的传递，对于成功的基因治疗来说，是至关重要的。 虽然新型纳米材料可增强传递效率，但是，对于精确的基因传递来说，克服非特异性的吸附和脱靶效应，仍然还是一个挑战。 11月24日，在Nature子刊《Nature Communications》在线发表的一项研究中，来自南京大学“长江学者”特聘教授鞠熀先带领的研究小组，设计了一种“双重锁和钥匙”系统，来执行细胞亚型特异性识别和siRNA传递。延伸阅读：我国科学家研制出靶向Her2阳性乳腺癌导入小分子干扰RNA的新方法。

　　基因干扰技术通过在哺乳动物细胞中传递小干扰RNA（siRNA）选择性地沉默基因表达，并抑制蛋白质转录，正在成为一种有前景的方法，用于精确治疗人类疾病，包括癌症和代谢、神经变性和感染性疾病。实现RNA干扰（RNAi）治疗广泛的临床应用的关键一个挑战，是其传递特异性。可取的细胞特异性和有效的传递系统以改善选择性细胞摄取，可降低siRNA的总剂量，并避免非特异性的吸附，以及使非靶细胞中的脱靶沉默最小化。

　　一些选择性结合组织相关抗原的配体，已被探索用于靶向siRNA传递，包括抗体–鱼精蛋白融合蛋白和适配子-siRNA嵌合体。然而，大多数的受体往往是由多种类型的细胞所共有，或者在患病细胞中过度表达的受体，也在正常细胞低水平的表达，因此，单受体靶向给药系统可能会导致脱靶毒性和严重的并发症。由于细胞表达多种表面受体，因此，同时评估多个表面受体以识别特定疾病细胞，并提高相同细胞的诊断和治疗准确性，应该是一种更实用、低风险的方法。利用自主式DNA链置换级联反应，可编程的、双参数控制的DNA逻辑平台，已被用于癌细胞的识别和光动力疗法。然而，DNA逻辑平台尚未用于siRNA传递，因为使用小支点为基础的链置换级联反应作为一种有效的载体，具有一定的限制性。siRNA向特异性靶细胞的精准传递，仍然是一个迫切需要解决的问题。

　　目前，各种材料已被探索作为siRNA传递载体，如脂质体、阳离子聚电解质和无机纳米颗粒。然而，这些传统的传递载体具有较低的负荷效率、更少的细胞特异性模式、复杂的表面改性工艺和/或免疫反应损伤或毒性。自组装DNA纳米结构的优势在于，可以灵活设计、大小和方向可控、易于生物偶联和优良的生物相容性，已被证明在生物传感和药物输送中具有潜在的应用。

　　在这项研究中，研究人员设计了一种自组装的寡核苷酸纳米载体（ONV）和一种“双重锁和钥匙”系统，来装载siRNA用于可控的siRNA传递。ONV结构赋予更高的载荷能力，这显著提高了细胞摄取。此外，不同的细胞识别核酸适配体，可通过杂交被方便地纳入ONV，并且刚性管样结构可改善内吞作用后对核酸酶降解的抗性。

　　siRNA被自组装到一个寡核苷酸的纳米载体中，研究人员用一个发夹结构对载体进行了修改，以充当“智能钥匙”和传递载体。在靶细胞膜上的位点处，可通过连续与两个适配体反应，激活自动切割的发夹结构，这会导致亚细胞型识别和精确的siRNA传递，用于高效的基因沉默。这一策略的成功证明，可通过控制多个参数，将siRNA精确传递到特异性靶细胞，从而为RNAi在精准诊断和治疗中的应用，开辟了道路。