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TCR-T与血液肿瘤和实体肿瘤的对决

2017.6.05
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小编

  编者按:细胞免疫治疗的重点也是难点在实体瘤的治疗,而TCR-T(T细胞受体-T?细胞)是一项有前景的技术。T细胞受体转导的T细胞可以靶向大部分的肿瘤特异性抗原,尤其是能识别那些肿瘤细胞内抗原,因此,有多项TCR-T技术被应用于实体瘤的临床试验。为此,在召开2017(第八届)细胞治疗国际研讨会之际,生物谷专访了美国MD安德森癌症中心翁锦生博士。

  生物谷:翁老师,非常感谢您参加生物谷主办的“2017细胞治疗国际研讨会”,并接受生物谷的专访。您在美国顶尖的癌症研究中心MD Anderson 从事肿瘤免疫治疗的研究工作, 请和我们介绍一下美国当前对于细胞治疗的政策、法规以及如何监管。

  回答:在目前美国,细胞治疗纳入human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps的管理范围,由《美国食品、药 品和化妆品法案》(FD&C Act)及《公共卫生服务 法案》 (PHS Act)两个国会法案进行基础管理。进一步细化的条例包括《美国联邦条例》 和《现行药品生产质量管理规范》,细化的法案增加了cGMP的设备的物理特性,环境和试剂等等的要求。除此之外,FDA 还与其他细胞治疗领域管理部门、企业、研究机构相互沟通、相互影响,形成了一些有关大多数种类生物产品的制造和临床试验的《指南规范》。因此,美国在细胞治疗的政策,法规和监管上面相对完善很多。

  生物谷: 据坊间报道,今年FDA有可能会批准第一个CAR-T上市, 如诺华3月29日宣布其CAR-T产品CTL019进入FDA加速审批通道,紧接着4月1日Kite Pharma也宣布正式向FDA完成提交CAR-T疗法KTE-C19,您对此有何评论?

  回答:肿瘤作为人类健康的头号杀手,现有的治疗手段无法彻底治愈大部分肿瘤。因此,临床上迫切需要新的生物治疗手段。两大生物公司将CAR-T疗法进入FDA加速审批通道,间接体现了细胞治疗的良好临床效果。

  生物谷:我们了解到,您主要研究TCR-T, 并且获得了TCL1多肽在肿瘤免疫治疗中的应用ZL。关于TCL1,这是一个肿瘤新抗原吗?它在临床诊断和免疫治疗中的应用有哪些?

  回答:TCL1的全称是:T cell lymphoma antigen 1, 因为这个基因首先是在T细胞淋巴瘤中发现的,是引起T细胞淋巴瘤的致癌基因。后续研究发现野生型TCL1仅在生发中心B细胞亚型中低度表达,不在其它组织中表达。但是,在多种不同类型的淋巴瘤中, TCL1高度表达,其表达水平和淋巴瘤预后不良呈正相关。因此,我们认为TCL1可以作为B细胞淋巴瘤的治疗靶点。在前期研究中,我们发现TCL1包含了一个HLA-A2限制性T细胞表位,可以刺激杀伤性T细胞的增殖和杀死B细胞淋巴瘤。在此基础上,我们克隆了针对TCL1 T细胞表位的T细胞受体基因,转染TCL1 TCR基因的正常T细胞可以特异性地识别并杀伤B细胞淋巴瘤。因此,TCL1可以作为淋巴瘤T细胞免疫治疗的一种重要靶点。

  生物谷: 免疫细胞治疗技术是未来治愈癌症的最有前景的技术,之前有成功案例用来治疗B细胞淋巴细胞白血病,然而在实体瘤治疗方面, 仍面临诸多挑战。请问有什么解决办法?

  回答:实体瘤由于其相对隔绝的生理位置和特殊的免疫抑制微环境,目前免疫细胞治疗的效果不如血液肿瘤。为了克服实体瘤的隔绝的生理位置,可以采用肿瘤局部注射T细胞的方式进行T细胞治疗,其效果相对好于全身用药,比如在脑肿瘤中,将T细胞注射入脑脊液中。另外,T细胞的迁移受到化学驱化因子的影响,调节T细胞表面驱化因子的水平可以诱导T进入实体瘤。实体瘤的免疫抑制微环境主要由细胞因子和抑制性免疫细胞等引起,比如IL-6,TGF-beta和Treg, MDSCs等引起, 针对这些细胞因子和抑制性免疫细胞的中和性(阻断性)抗体的使用可以在一定程度上逆转免疫抑制微环境。另外,非特异性逆转T细胞抑制状态的PD-1,CTLA-4抗体的使用也可以一定程度上解决T细胞免疫治疗实体瘤效果欠佳的问题。

  生物谷:我们了解到TCR亲和力提高存在脱靶的风险,那TCR-T疗法现在处于什么样的阶段?相比CAR-T优势是什么?治疗潜力如何?现阶段是否有已经成功的临床研究?

  回答:高亲和力的TCR-T由于其保留了TCR信号传导通路中的全部辅助分子,因此,在少量抗原刺激时,就可以发生full activation 的状态,引起杀伤效应。TCR和MHC-多肽的结合也遵循了抗原抗体空间结构互补的原理,因此,当结构类似多肽-MHC呈现在正常组织细胞表面时,被高亲和力的TCR识别后,就可能会发生脱靶效应和毒性反应,这个现象也存在于CAR-T治疗。在美国,TCR-T和CAR-T的临床研究几乎同步发生。相对于CAR-T而言,TCR-T保持并应用了TCR信号传导通路上的所有辅助分子,因此TCR-T对低浓度,少拷贝数抗原的识别敏感性高于CAR-T,治疗潜力非常大。目前有很多TCR-T在临床实验阶段, TCR-T成功治疗实体瘤的案例常有报道,但具体的数目还在检测和统计中。

  翁锦生 博士

  德克萨斯农工(A&M)大学健康医学中心、癌症和干细胞生物学系博士。现就职于美国癌症排名第一的安德森癌症中心,任研究指导(faculty)。2011年获得杰出肿瘤免疫学家玛格丽特.克里普克奖、美国血液病学会(ASH)优秀摘要奖。已发表文章20余篇,总引用次数近500。担任美国癌症,免疫,肿瘤免疫治疗等多个科学协会会员及杂志审稿人。在利用组织特异性分子对临床肿瘤的早期诊断和综合免疫治疗方面有较高的造诣,研究获得美国NIH和多个基金会的资助。

  演讲题目: TCR-T治疗血液肿瘤和实体肿瘤的临床前研究

  演讲摘要:过继性T细胞治疗为晚期肿瘤病人带来了巨大的生存希望,然而目前CAR-T细胞治疗的临床效果仍不满意,包括致死性细胞因子风暴,T细胞的脱靶效应和部分肿瘤细胞缺乏细胞表面特异性靶标等问题。CD19 CAR-T 细胞是目前临床实验中效果最好的过继性CAR-T细胞治疗手段,然而大约60%的病人经历了CD19 CAR-T 细胞治疗后依然复发。病人周围血检查显示CD19+肿瘤细胞转为CD19-肿瘤细胞后继续繁殖。因此,发掘新的肿瘤特异性T细胞治疗靶标和手段极为重要。

  前期研究中,我们发现了一个B细胞淋巴瘤特异性抗原,TCL1 (T-lymphocyte Antigen 1)。TCL1在人体的大多数正常组织中不表达,仅在B细胞中低度表达。然而在淋巴瘤中高度特异性表达,并且和淋巴瘤的恶性程度呈正相关。利用免疫生物学方法,我们在TCL1蛋白中发现了一个HLA-A2限制性T细胞表位(国际ZL号WO 2013075105 A3),可以刺激杀伤性T细胞(CTLs,Cytotoxic T Lymphocytes)的增殖。刺激后的CTLs可以特异性地杀伤淋巴瘤细胞而不能杀伤正常B细胞和人体其他正常细胞和组织,证明TCL1的T细胞表位可以作为淋巴瘤治疗的靶标。在此基础上,我们克隆了针对TCL1 T细胞表位的T细胞受体(TCR, T cell receptor)基因。经过TCR基因修饰的正常T细胞可以特异性地识别T细胞表位,分泌细胞因子,在体外和体内特异性地杀伤B细胞淋巴瘤。

  最新研究显示肿瘤干细胞(CSCs, Cancer Stem Cells)是实体肿瘤治疗失败的主要原因。我们的研究显示TCL1在部分实体肿瘤干细胞中高度表达。针对TCL1 T细胞表位的TCR-T可以选择性杀伤部分实体瘤的肿瘤干细胞。因此,我们认为针对TCL1的TCR-T细胞治疗可以为血液和实体肿瘤病人带来新的治愈手段和希望。

生物谷
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