有时生物学很残酷，在健康和致命疾病之间，往往只有一个遗传密码的差异。尽管人们一直在研究这些微小改变引发的疾病，但在人类干细胞中对其进行重现依然颇具挑战。
现在，Gladstone研究所的科学家们开发了一个新技术，能够帮助人们对人类基因组进行有效的单碱基编辑，文章发表在近期的Nature Methods杂志上。这一技术不仅能增强人们在干细胞中模拟疾病的能力，也为修改遗传密码进行治疗奠定了基础。
目前，研究界和医药领域面临着一个最为紧迫的问题：如何准确有效地捕获罕见致病突变，以及怎样对其进行修正。而Bruce Conklin领导的这项研究为人们提供了一个解决方案。
“随着遗传学技术的进步，人们发现了数以百计与人类疾病有关的遗传学突变，不过迄今为止我们还缺乏研究它们的有效方法，”Conklin解释道。“为此，我们需要利用强力有效又精确的工具，以实现一个碱基一个碱基地编辑人类基因组。我们的新技术就是这样的一种方法。”
研究遗传学疾病的一个主要挑战在于，致病突变出现的频率可能低至1%，使得寻找和研究它们非常麻烦。
“我们需要一个有效方法，能够在数以百计的正常细胞中鉴定单个突变，”文章第一作者Yuichiro Miyaoka说。“为此，我们设计了特异性的荧光探针，这些探针能够将突变序列与原始序列区分开。然后，我们再对两种序列的细胞进行分选和检测。即使每一千个细胞中只出现一个突变，我们的技术也能够检测得到，灵敏度比传统方法高一百倍。”
研究团队将这一新方法应用到诱导多能干细胞中。这些iPS细胞源自人类患者的皮肤细胞，与患者细胞拥有同样的遗传学组成，包括了任何潜在的致病突变。研究人员通过基因编辑技术TALEN，向基因组引入特定突变。
一些基因编辑技术，虽然能够有效修改遗传密码，但其使用的标记会在新编辑的基因组上留下“疤痕”。而这些疤痕会影响后代细胞，令之后的分析更为复杂。TALEN可以进行无痕迹的单碱基编辑，不过这样的编辑事件比较罕见，需要用到Conklin实验室开发的新技术。
“我们的新技术，能够有效捕获和放大极为罕见的突变，”Dr. Conklin说。“这种高效高保真的方法，为之后的遗传学研究打下了良好的基础。”
“现在有不少类似TALEN这样的强力基因编辑工具，我们需要将这些工具用到干细胞研究中去，”加州大学的助理教授Dirk Hockemeyer评价道。“Dr. Conklin的新方法将大大促进这一过程。”
“我们面临的许多最具破坏性的疾病，都是由微小的遗传学改变引起的，”Dr. Conklin补充道。“我们希望这一新技术，能够帮助人们逆转这些有害突变，修复遗传代码。”
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