来自斯克里普斯研究所（TSRI）和范德堡大学的研究人员，生成了一个重要膜蛋白的最详细3-D图像。这一蛋白与学习、记忆、焦虑、疼痛及诸如精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默氏症和自闭症等脑疾病相关。
范德堡神经科学药物发现中心主任、药理学教授P. Jeffrey Conn博士，和斯克里普斯研究所整合结构与计算生物学系教授Raymond Stevens是这篇论文的共同资深作者。Conn说：“这一受体家族是未来脑疾病治疗药物的一个令人兴奋的新靶点。在原子水平上重新认识药物样分子如何 结合这一受体，有望对新的药物发现研究工作产生重要的影响。”
这项以mGlu1受体为焦点的研究报道在3月6日的《科学》（Science）杂志上。
一个药物靶点家族
mGlu1受体属于称作为G蛋白偶联受体(GPCRs)的分子超家族，其能够帮助调控神经递质谷氨酸。
GPCRs定位在细胞膜上，感知细胞外的各种分子，包括气味、激素、神经递质和光线。在结合这些分子之后，GPCRs触动细胞内一种特异的反应。超 过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物，针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体” 研究领域做出杰出贡献的两位美国科学家罗伯特•莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩•科比尔卡（Brian K. Kobilka）。
Stevens实验室的研究工作都是围绕着确定GPCRs的结构和功能。GPCRs还未得到很好的理解，了解到GPCRs是复杂的机器且受到胆固醇和钠的细致调控，促成了许多的基础研究突破。
未知的挑战
mGlu1是一个特别具有挑战性的研究课题。
通常情况下，没有锚定在细胞膜内时GPCRs是极其脆弱、易碎的蛋白。诱导它们排列形成结晶，由此通过X-射线晶体学来确定它们的结构是一个艰巨的 挑战。mGlu1受体尤其棘手，除了跨膜结构域，它还有一个延伸至胞外空间的大结构域。并且，跨膜传送谷氨酸信号需要这一多结构域受体结合形成二聚体。
由于缺乏密切相关的GPCR蛋白作为mGlu1的模板指导研究人员，这项工作更加的困难。
论文的第一作者、斯克里普斯研究所研究生Chong Wang说：“mGlu1属于C类GPCRs，以前未解析这类GPCRs的结构。这使得研究变得更加的困难。我们不能利用其他GPCRs作为模板来设计表 达及稳定构造，或是帮助解读衍射数据。这一结构如此不同，以致无法利用老的方法来确定新蛋白的结构。”
令人惊讶的结果
该研究小组决定测定mGlu1与 Vanderbilt研究团队提供的新型mGlu1“别构调节剂”结合的结构。别构调节剂的结合位点远离天然活化剂（在这种情况下，可能是谷氨酸分子）结合位点，但改变了分子的形状可以影响受体功能。研究人员希望别构候选药物能够以一种理想的治疗方式影响这一受体的功能。
范德堡大学前博士后研究人员Karen Gregory说：“由于能够‘微调’ GPCR功能，别构调节剂是有前景的候选药物。然而无法清楚地了解药物样化合物与这一受体互作调节信号强度的机制，发现研究工作面对着挑战。”
研究人员联合应用了一些技术，包括X-射线晶体学、结构-活性关系、诱变和全长二聚体建模。最终，他们获得了mGlu1与一个候选药物复合物的高分辨率图像，更深入地了解了这一受体的功能及药理学。
研究结果表明，mGlu1包含有与其他GPCR类型相似以及不同的结构特征。“最令人惊讶的是跨膜结构域一个结合口袋的入口几乎完全被环覆盖，限制 了别构调节剂结合通道。这对于了解别构调节剂药物的作用非常重要，或许能部分解释筛查这类药物的一些困难之处，”论文的共同作者、斯克里普斯研究所分子生 物助理教授Vsevolod "Seva" Katritch说。
“现在这一mGlu1受体结构为构建更可靠的密切相关受体模型提供了一个坚实的平台。其中一些受体对于药物发现同样重要，”Katritch说。
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