背景介绍

MRTX0902（M647526）是一种高效的SOS1:KRAS复合物抑制剂，它具有良好的脑穿透性、口服生物利用度高以及强选择性。当与MRTX849 (1,2)-adagrasib （KRAZATI）联合使用时，能够显著提升其抗肿瘤活性。

目前，MRTX0902正处于治疗癌症的I期临床试验阶段。由于其分子结构复杂，包含吡啶并[3,4-d]哒嗪核心和手性胺分子，这使得大规模制备该药物以支持临床研究变得极具挑战性。然而，近期Thomas Scattolin教授及其团队成功开发出一种高效且可扩展的关键中间体——4-甲基-7-吗啉吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮的合成方法。这一突破不仅实现了MRTX0902的大规模合成，还极大地优化了其最终应用前景。

开发合成路线

研究人员成功开发出一种新型、高效且经济划算的MRTX0902富马酸盐生产工艺。他们利用成本低廉且易于获取的2-氯异烟酸14（C101720）作为起始原料，经过精心设计的8个步骤，实现了多千克级MRTX0902富马酸盐13的制备。与传统的非商业起始材料规模化制备方法相比，新工艺的总收率大幅提升至44%，而之前仅为18%。此外，新工艺中的富马酸盐形成步骤显著缩短了生产周期，将时间缩短了3倍；同时，溶剂使用量减少了10倍，生产率则提高了50倍以上。更值得一提的是，新工艺保持了原料药质量和物理性质的高度一致性。通过采用高效的净化步骤和严格的工艺控制，新工艺生产的MRTX0902富马酸盐纯度超过99.7%，为药物的后续研发和应用奠定了坚实的基础。

MRTX0902富马酸盐的合成路线

最初，研究者为MRTX0902设计的路线成功合成出了数公斤的关键中间体，并为早期研究提供了充足的活性药物成分（API）。然而，为了生产多公斤规模的原料药以满足GLP毒理学和FIH研究的需求，这条路线仍需进一步优化和改进。

MRTX0902的药物发现途径

工艺开发聚焦于制备MRTX0902富马酸盐13。选定1,7-二氯-4-甲基哒嗪并[3,4-d]哒嗪6作为关键中间体，并对其进行了合成。同时，对最终步骤进行了精细的修改和优化。具体地，利用氯酞嗪6的不稳定性，在80°C条件下使用乙酸将氯原子替换为羟基，生成了酞嗪酮10。随后，在DMAc中，使酞嗪酮10与吗啉发生反应，成功合成了4-甲基-7-吗啉并吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮11。这一连串的反应步骤提高了生产效率，并确保了产品的高纯度与高质量。

用于首次千克级交付的MRTX0902富马酸盐改进合成路线

为了克服起始原料的供应难题，研究者致力于探索新的合成路线，并采用更易获取的原料来开发富马酸MRTX0902。通过提前引入吗啉，研究者成功避免了使用甲氧基保护基。鉴于吗啉取代基具有出色的定向特性，并结合吡啶核心的取代模式，研究者预测亲电溴化反应将在所需位置以极高的选择性发生。在卤素-金属交换后，利用乙酰基源来捕获有机金属物种，进而轻松实现生成的吡啶18与肼的缩合，从而得到酞嗪酮11。这一系列的创新和改进不仅提高了合成的效率，也为后续的药物研发提供了坚实的基础。

关键中间体11的逆合成分析

为了优化化合物11的制备过程，研究者采用了以下策略：首先，利用Boc2O和三乙胺将2-氯异烟酸14转化为叔丁酯，生成了2-氯异烟酸叔丁酯15，这一步的分离产率高达91%。接着，他们深入研究了SNAr反应，发现以吗啉作为溶剂时，反应效果最佳。于是，他们将化合物15置于吗啉中处理，成功得到了2-吗啉基异烟酸叔丁酯16，这一步的分离收率同样高达97%。这一系列的优化措施不仅提高了制备效率，而且保证了产物的高纯度，为后续的合成步骤奠定了坚实的基础。

工艺开发过程中遇到的挑战

在工艺开发过程中，当反应在较高温度下进行时，叔丁基位移会形成丁基酮17A以及其他未知的副产物，这成为了一个亟待解决的问题。为了克服这一挑战，研究者引入了较为温和的有机金属物种，如iPrMgCl.LiCl（这一物种由Knochel小组发现并推广，被称为“Turbo Grignard”），来进行转化。这一策略有效地减少了副产物的生成，提高了目标产物的纯度和收率，从而推动了工艺的进一步优化和稳定。

优化17a的金属/卤素交换反应

在优化条件下，我们将化合物18与肼水合物在乙酸存在下于乙醇中反应，成功生成了4-甲基-7-吗啉并吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮11，其分离产率在药效调整后高达94%。值得一提的是，在合成4-甲基-7-吗啉基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮11的过程中，我们以廉价易得的2-氯异烟酸为起始原料，全程采用经济实惠的试剂，并且避免了极端温度的使用（T < -60 或 T > 120°C）。经过五个步骤，我们实现了总产率达到60%的优异成果。这一步骤在几公斤的规模上进行了多次验证，均能够稳定地生产出高纯度的关键中间体11，为富马酸MRTX0902的最终合成提供了理想的选择。

优化且具有成本效益的中间体11的合成路线

然而，将富马酸直接作为固体添加并不理想。因此，我们采用了95/5的乙醇/水溶液形式来引入富马酸。但由于富马酸在此溶液中的溶解度较低，需要使用大量的溶剂。为了更好地控制结晶过程，我们还添加了MRTX0902富马酸盐13的种子材料。这样，在缓慢且受控地加入富马酸溶液后，结晶过程得以顺利启动。最终，我们以高达97%的药效调整收率成功分离出了MRTX0902富马酸盐13，并且母液的损失量极小。这一改进不仅提高了生产效率，还降低了成本，为后续的工业化生产奠定了坚实基础。

小结

经过对化合物18到MRTX0902富马酸盐13的制备步骤进行深入优化和简化，我们成功实现了在GMP条件下以高产率和高纯度生产多公斤MRTX0902富马酸盐的能力。这一重要突破确保了临床研究团队能够获得稳定且可靠的原料药质量和数量，从而推动了MRTX0902药物研发进程的顺利进行。

参考文献

1. Thomas Scattolin. et al. Process Development and Scale-Up of the SOS1 Inhibitor MRTX0902. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 6, 1061-1068. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00030.

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