尽管基于靶点的药物发现是当前药物研发的主流方法，但最新的全面评估显示，其成果并不尽如人意。该方法所发现的药物数量相对较少，且其治疗效果在很大程度上依赖于非靶点机制。这让人不禁对这种方法产生疑问：它真的如我们所期望的那样有效吗？还是只是一个外表华丽但实际价值有限的“金箔”？本文将依托Arash Sadri的研究，对基于靶点的药物发现的效率及其与非靶点机制的关系进行深入探讨。

药物发现背后的挑战与困境

回顾过去150年的文献，我们发现，仅有大约9.4%的小分子药物是通过基于靶点的检测手段得以发现的。尽管获得批准的候选药物与进入临床研究的候选药物之间的比率约为13%，但在更为复杂的中枢神经系统疾病和癌症领域，这一比例竟低至0.4%。此外，新药研发还面临着效率低下、成本高昂以及制药公司纷纷撤退等重重困难。

针对这些问题，研究者指出，当前主流的基于靶点的药物发现方法带有明显的还原论倾向。这种方法过分聚焦于寻找能够调节单一或少数几个蛋白质的药物，却忽视了细胞内和细胞外复杂的网络结构及其反馈机制。这种方法的盛行已经持续了数十年，恰好与药物研发生产力的下降相吻合。因此，我们需要重新审视并改进现有的药物研发策略，以应对当前的挑战。

靶向药物研发效率低下：现状反思与未来挑战

尽管基于靶点的药物发现方法一直备受瞩目，但其效率和效果却饱受争议。在此背景下，研究者提出了一个大胆的假设：药物发现效率的下降可能与过度依赖基于靶点的还原论药物发现方法有关。该方法主要聚焦于药物与少数预设“靶点”蛋白的结合，并以此为基础进行分子的选择和优化，通常仅在最后阶段才考虑体内和人体数据。

为了验证这一假设，研究者采用了人工手段，对美国FDA在2020年底前批准的所有药物进行了详尽的调查，重点收集了关于药物发现起源的信息。为了确保研究的客观性和准确性，他们提出了以下几个关键定义：

• “发现起源”：指的是首次观察到某种治疗类别与治疗效果之间存在相关性的时刻。

• “治疗类别”：指与某一先导分子相关的一组在化学或药理学上具有相似性的物质。

• “基于靶点的药物”：指的是那些发现过程主要依赖于观察分子对蛋白质影响的药物。

• “基于表型的药物”：指的是那些发现过程主要依赖于观察分子对生物体表型影响的药物。

通过深入的调查和分析，他们发现，与传统的基于靶点的药物发现方法不同，传统方法更加经验主义。这种方法依赖于分子对人类和其他生物（如动物、真菌和细菌）的治疗效果来选择和优化分子，因为它缺乏评估药物对单一蛋白质效果的工具。为了得出更加全面和准确的结论，研究者决定进一步扩大研究范围，涵盖所有已批准的药物，并增强分析的精确性和客观性。

表型药物的新路径：超越“靶向”机制，探索“非靶向”替代法

与以特定靶点为核心的药物研发方法形成鲜明对比的是“非靶向”机制，这种方法更加关注药物与多个蛋白质之间的复杂交互。尽管基于靶点的还原论药物发现在当前仍占据主流地位，但为了提升药物研发的整体效率，这种反还原论、以证据为基础的方法可能会展现出更大的潜力。借助人工智能和机器学习等先进工具，我们可以优先关注更高层次的表型观察结果，这些结果更接近于患者的实际治疗反应。这种方法的优点在于能够更全面地考虑药物的各种作用机制，避免过度聚焦于单一的靶点，从而为药物研发提供更全面、更综合的方案。

研究数据显示，基于表型的药物在所有已获批药物中占据了相当大的比例。这些药物的发现主要源于对非人类或体外表型的观察、对人类表型的观察、对内源分子表型效应的观察，以及受历史上使用过的化合物和作用机制启发的表型观察。这表明基于表型的药物发现方法在药物研发中具有不可替代的重要作用，而且其并不局限于对单一蛋白质的调节。

在对比基于表型和基于靶点的两类药物在所有已获批药物以及1995年后获批药物中的比例时，我们发现一个有趣的现象：1995年，即首个“基于靶点”的药物——沙奎那韦（S126514）获得批准的年份，成为了这两种方法发展历程中的一个重要分水岭。

图1. 药物发现起源中不同方法的占比。（a）所有已批准的药物；（b）1995年后批准的药物。

虽然靶向药物研发在历年获批药物中的占比呈现出逐年增长的态势，但始终未能超越表型药物研发所占的比例。事实上，众多所谓的“靶向”药物都展现出多种“非靶向”治疗机制。以多奈哌齐（D332795）为例，这款药物最初是作为乙酰胆碱酯酶抑制剂被研发出来的，然而后续的研究却发现它具备高达40种独立的治疗机制，包括抗炎、免疫调节、神经保护等多种功能。

除此之外，我们还观察到许多已获批准的药物与其治疗“靶点”的亲和力并不强，但它们大多倾向于处于高亲和力百分位数等级。这意味着与高亲和力“靶点”的结合与治疗效果之间存在某种关联。然而，与单一“治疗靶点”的高亲和力结合仅仅是影响药物治疗效果众多因素中的一个。

图2. 获批准药物相对于其治疗目标所有ChEMBL配体的亲和力百分位数等级。

总的来说，基于靶点的药物研发方法可能过于简化了生物系统的复杂性。相比之下，高层次的表型观察药物提供了一种更为有效的研究和治疗疾病的方法，因为它直接针对治疗效果，并且具有更高的预测性。这种方法将人体的复杂性视为一个“黑箱”，不深入探究低层次的机制，而是直接关注最终的治疗效果。

基于靶点的药物发现：其不可忽视的价值与意义

在药物研发的漫长历程中，基于靶点的药物发现始终占据着举足轻重的地位。计算化学、高通量筛选和组合化学等技术，初期备受研发界的瞩目与追捧，然而随着科技进步与研究的深入，它们的局限性逐渐浮出水面。尽管如此，这些技术依然是当前药物研发过程中不可或缺的核心要素。

针对特定的疾病，如单基因孟德尔疾病，基于靶点的药物研发方法充分展现了其独特的价值，这一点得到了单克隆抗体成功研发案例的进一步验证。同时，在寻找类似物的药物研发过程中，基于靶点的策略同样发挥了至关重要的作用，尤其是在优化和改进药物结构方面。然而，在针对某些复杂疾病的研发过程中，收集高级数据可能既昂贵又繁琐，此时基于靶点的药物研发方法则能够为研发工作提供坚实的基石。

尽管如此，单纯依赖单一靶点的方法也存在明显的局限性。为了克服这些挑战，研究人员开始探索多药理学的概念，希望通过同时针对多个靶点来提升药物的疗效。与此同时，系统药理学和网络药理学等新颖方法与传统方法形成鲜明对比，它们从整体角度出发，为治疗复杂疾病提供更全面的解决方案，能够涵盖疾病的多种潜在因素。

尽管基于靶点的药物研发方法在某些情况下具有显著优势，尤其是当疾病与特定蛋白质的亲和力密切相关时，未来的药物研发仍需从更宏观的视角来审视疾病的复杂性。为了真正提升药物研发的效率和疗效，我们必须结合循证研究，充分利用新技术和方法来深入探索疾病的多重机制。只有这样，我们才能为药物研发领域带来更加全面和创新的解决方案。

小结

总体而言，基于靶点的药物发现仍然是药物研发领域的核心。然而，未来的研发趋势将更加注重整合多种技术和方法，以更全面、更具预测性的视角来审视药物研发问题。结合现代科技的进步，我们需要对疾病进行更加全面和深入的理解，从而更好地满足公众健康的需求，并应对制药行业所面临的挑战。这一转变将推动药物研发领域不断进步，为人类的健康事业做出更大的贡献。

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