背景

化疗引起的周围神经病变（CIPN）是当前肿瘤治疗中一个严重的问题。美国MD安德森癌症中心的研究小组在《医药化学杂志》上发表了一项关于DLK抑制剂IACS-52825的研究，结果表明该药物能够明显改善小鼠化疗引起的周围神经病变。尽管后续研究因发现问题而终止了该药物的进一步开发，但这项研究为化疗引起的神经毒性干预提供了新的思路。

化疗药物通过其细胞毒性作用来抑制肿瘤的生长，但同时也会对正常细胞造成损害，引发不同系统的副作用。其中，周围神经病变是一种常见的远期并发症。其发病机制与DLK信号通路的激活密切相关。DLK是一种MAPK家族蛋白激酶，在神经系统受到损伤或应激时被激活，从而引发下游的JNK信号通路和转录反应，导致神经细胞的变性。

药代动力学研究

研究团队对一系列咪唑类DLK抑制剂进行了优化，发现其中一种名为IACS-52825（22）的化合物具有高亲和力，达到nM级别。此化合物具备良好的药代动力学性质，体内对特定通道和酶的抑制活性不显著。在生物相关介质中具有良好的渗透性和溶解度，同时在不同物种中表现出优异的体外微粒体和肝细胞稳定性。此外，该化合物口服后的生物利用度良好，能够穿越血脑屏障进入脑组织。

表 1. 19-22 的体外比较

图 1. 分辨率为 1.94 Å 的与 DLK 结合的 22（黄色）的 X 射线结构。CF3 基团与 P 环（蓝带）中的骨架羰基发生多极相互作用。图中所示为氟原子与羰基碳原子之间的距离。

实验案例

通过在小鼠模型中进行实验，研究人员观察到IACS-52825（22）对逆转化疗引起的机械痛觉过敏具有剂量依赖性的效果。特别是在最高剂量下，几乎完全逆转了化疗引起的疼痛症状。临床前研究显示该化合物的安全性良好，这提示DLK抑制可能成为治疗已经发展的CIPN的一种潜在方法。

为了确保治疗的安全性，研究团队进行了多项药代动力学和毒理学研究。在针对猴子进行的临床前毒性研究中，观察到了视神经损伤的现象。考虑到DLK在维持视轴功能中的重要作用，这一发现导致了该项目的终止。

DLK抑制剂的制备方法

尽管IACS-52825存在视神经损伤的安全隐患，但本研究仍然证实了DLK抑制对化疗引起的神经毒性具有治疗潜力。这为开发靶向DLK的新药物提供了思路。未来需要设计更精准的给药策略，以避免抑制正常DLK信号而导致视觉不良反应。需要在疗效和安全性之间寻求平衡，为患者提供更理想的治疗选择。

参考文献

1. Kang Le, Michael J. Soth, etal. Discovery of IACS-52825, a Potent and Selective DLK Inhibitor for Treatment of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy.  Discovery of IACS-52825, a Potent and Selective DLK Inhibitor for Treatment of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00788.

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