市售肿瘤药物-药物相互作用潜力：体外实验评估时间依赖细胞色素P450的抑制作用、活性代谢物的形成以及预测药物-药物相互作用

摘要

　　目的：评估26种市售肿瘤药物的细胞色素P450(CYP)酶的时间依赖抑制(TDI)。评估TDI阳性药物可能产生的反应中间体。使用静态机理模型评估临床药物-药物相互作用(DDI)的风险。

　　方法：人类肝微粒体和CYP特异性探针被用来评估在KI和Kintac生成的稀释位移检测中的TDI。采用稳定标签探头开展反应代谢物的捕集研究。使用增加了1.25倍的AUC作为最终阳性DDI的静态机理模型来预测DDI风险。

　　结果：在26种药物中，13种药物观察到了阴性TDI横穿CYPs;其它药物的时间依赖抑制主要是CYP3A。11种激酶抑制剂的Kinact/KI的比例为0.7~42.2ml/min/μmol。有10种激酶抑制剂观察到了稳定标签捕集剂的药物结合物。DDI预测结果无假阴性，一个呈阴性，四个呈假阳性和3个呈阳性。不论选择多少浓度的抑制剂，DDI的大小都被过高估计了。

　　结论：26种肿瘤药物的考察结果显示了13种药物在朝向CYP3A方面TDI的潜力，同时也观察到了反应代谢物的形成。一个行业标准的静态机理模型没有给出假阴性预测，但没有捕捉到激酶抑制剂适当的临床DDI潜力。

关键字：药物-药物相互作用 激酶抑制剂 预测 反应代谢物 时间依赖CYP抑制