1.NVL-520

NVL-520（CAS: 2739829-00-4）是一种具有选择性抑制作用的药物，针对ROS1融合和次生抗性突变，同时具有TRK保护性和良好的脑穿透性。其设计合理，通过大环结构，对98%的激酶组中ROS1的选择性超过50倍。

1.1 NVL-520的设计与结构

NVL-520是一种大环小分子化合物（见图1A）。计算模型显示，NVL-520与ROS1结合的方式与劳拉替尼相似。NVL-520中的氨基吡啶基团与铰链区的Glu2027和Met2029形成两个氢键（见图1B）。

图 1.NVL-520 的设计和生化活性

NVL-520的临床前特性包括对ROS1及其多种耐药突变的强效靶向作用，以及对ROS1 G2032R的高度选择性，而非TRK。此外，它还具有良好的脑穿透性。这些特性标志着一种独特的ROS1酪氨酸激酶抑制剂的开发，有可能克服早期一代酪氨酸激酶抑制剂在ROS1融合阳性患者治疗中的局限性。1.2 NVL-520的合成路线NVL-520的合成中一个关键的步骤是合成中间体6（CAS号：2921961-52-4），其结构为4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-碘-2-甲基-2H-1,2,3-三唑。

 

(S) -5-氟-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼烷-1(3H)-醇的合成：

 

目标产物NVL-520的合成：

2.BMS-963272

近期，研究人员发现了一种高度有效且具有较高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272（CAS号：1441057-15-3）。作为首选的临床候选药物，该药物已经在一期临床试验中进行了评估。BMS-963272能够以较低的剂量在人体中实现靶向有效的暴露，可用于治疗代谢性疾病。

经过进一步的小鼠模型测试发现，所选的类似物能够显著减少小鼠的食物摄入量和体重。随后，在MGAT2基因剔除小鼠中对主要候选药物12（BMS-986172）进行的研究表明，该药物具有靶向和基于机制的药理作用。

2.1 BMS-963272的合成路线

 

利用埃尔曼化学（方案1）开发了一种用于合成必需的(S)-β-亚砜胺19-20的立体选择性方法，并通过对相关类似物进行X射线分析，确定了C6处的绝对立体化学结构。

 

在碱性条件下，1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮26与(溴甲基)环丙烷发生了烷基化反应，合成了1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮27。合成目标类似物所需的大多数杂环乙酸都很容易获得。四唑酮乙酸30a-b的合成详见方案2。

 

对于方案3中的四唑酮类似物12-14，可以使用PMB和SEM保护酸30a和30b来生成酮酰胺47-49。经过环化后，再进行一个额外的脱保护步骤（使用CAN脱保护PMB，使用TFA脱保护SEM），就可以以适度的产率生成12-14。

 

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参考文献

1. Alexander Drilon. et al. NVL-520 Is a Selective, TRK-Sparing, and Brain-Penetrant Inhibitor of ROS1 Fusions and Secondary Resistance Mutations. Cancer Discov (2023) 13 (3): 598-615.  https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0968

2.Wei Meng，Robert Brigance. et al. Discovery of 12 (BMS-986172) as a Highly Potent MGAT2 Inhibitor that Achieved Targeted Efficacious Exposures at a Low Human Dose for the Treatment of Metabolic Disorders. J. Med. Chem. 2023, 66, 18, 13135–13147. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01147

领域：其他