细胞因子和炎症环境在塑造T细胞活化和分化中起主要作用。在急性感染期间，高度促炎的环境促进效应T细胞（包括KLRG-1+短寿命效应细胞）发育，而记忆前体和记忆T细胞在低促炎环境中发育。在慢性感染和癌症期间，高水平促炎细胞因子可以诱导阴性调节细胞因子的释放，这些细胞因子都会促进T细胞耗竭。

一，IL-10

IL-10是一种STAT-3诱导细胞因子，通常与减弱T细胞活化有关。IL-10通常在慢性感染和癌症中诱导产生，阻断IL-10可以预防和/或逆转T细胞衰竭。多种免疫细胞类型，包括树突状细胞 （DC）、B 细胞、单核细胞、CD8 T 细胞和非调节性 CD4 T 细胞，均可产生 IL-10。IL-10的作用可能通过STAT-3直接对T细胞产生影响，间接通过调节APCs，或两者兼而有之。几种慢性感染，如LCMV，HIV，HBV和HCV，IL-10产生增加，如IL-10启动子中的多态性导致IL-10表达降低，可以更好地控制慢性感染。在慢性LCMV感染期间，阻断IL-10与PD-1，导致维持强大的效应T细胞反应，发展功能性抗病毒记忆T细胞，以及更快地控制病毒复制）。此外，中和IL-10抗体与治疗性疫苗接种相结合，可增强CD8和CD4 T细胞反应，并降低病毒载量。

Clin Cancer Res. 2016

二，TGF-βTGF-β也与促进T细胞耗竭有关。TGF-β与IL-10一样，可以通过激活下游转录因子SMAD来减弱或抑制免疫细胞活化。在急性感染期间，TGF-β通过抑制T-bet（T细胞中表达的T-box）充当效应功能的负调节因子，并导致促凋亡因子Bim的上调。在慢性病毒感染期间，TGF-β表达和/或下游SMAD2活化是耗竭T细胞的特征。TGF-β信号传导的减弱增加了抗原特异性CD8+耗竭T细胞数量，从而增强了病毒控制。在这种情况下，TGF-β调节T细胞反应的大小，尽管T细胞的功能能力受到的影响较小。

三，IL-2

IL-2是T细胞存活和活化，以及对病原体和肿瘤产生强健免疫反应所需的关键细胞因子，是最早获批的细胞因子药物。（IL-2/IL-2R研究简史及药物开发）。但是，近年一些研究显示，IL-2可以诱导CD8+T细胞耗竭。其中我国科学家黄波（中国医学科学院）2021年在Nature Immunology发文，阐述了IL-2诱导致CD8+ T细胞中STAT5的持续激活，进而诱导色氨酸羟化酶1的强表达，从而催化色氨酸转化为5-羟色氨酸（5-HTP）。5-HTP随后激活AhR核易位，导致抑制性受体协同上调，细胞因子和效应分子产生下调，从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。

Nature Immunology, 2021

四，I型干扰素（IFN-α/β）

IFN-α/β是关键的促炎细胞因子，可以通过直接诱导抗病毒活性和激活先天免疫细胞来抑制病毒复制。IFN-α/β信号传导对于T细胞的最佳启动，以及功能性效应T细胞和记忆T细胞的产生是必不可少的。虽然所有细胞都可以产生IFN-α/β，但浆细胞样DC是慢性感染期间的主要生产者。IFN-α/β通常在感染早期表达，抗原清除后表达通常降低。在慢性感染和某些癌症期间，IFN-α/ β可以保持升高，并诱导IL-10，IDO，PD-L1和其他T细胞反应负调节因子的表达。

Semin Immunol. 2019

IFNα / β还可以通过Fas / FasL介导的T细胞死亡和其他机制（促进活化T细胞的清除）。还有证据表明，高IFN-α/β信号传导可以通过对转录因子Tcf-1（T细胞因子-1）的影响，促进终末衰竭。

简评：IL-2和1型IFN一方面可以激活免疫，一方面又可以促进T细胞耗竭。促进T细胞耗竭，一方面是维持稳态的需要，另一方面也可能被肿瘤等利用，成为帮凶。很多分子都是双刃剑，合理利用，前提还是需要深入研究。

参考资料

Laura M.McLane et al, CD8TCell Exhaustion During Chronic Viral Infection and CancerAnnu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95Yuying Liu et al. IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor . Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-020-00850-9 Wu T, Ji Y, Moseman EA, Xu HC, Manglani M, et al. 2016. The TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress exhaustion and maintain T cell stemness. Sci. Immunol. 1:eaai8593Sabelo Lukhele etal， Type I interferon signaling, regulation and gene stimulation in chronic virus infection， Semin Immunol. 2019 June ; 43: 101277. doi:10.1016/j.smim.2019.05.001

来源:闲谈 Immunology

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领域：细胞生物学