药物的作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等多个方面。本文介绍了涉及酶作用靶点的四种药物以及它们的合成路线。
1.Mezigdomide
Mezigdomide（CC-92480）是一种Cereblon（CRBN）E3泛素连接酶调节活性分子（CELMoD），它属于新型蛋白质降解剂。作为首个进入临床开发的新型脑Cereblon E3连接酶调节剂（CLMoD），Mezigdomide通过分子胶的方式发挥作用。其与Cereblon结合紧密，展现出抗骨髓瘤的活性，被用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。
Mezigdomide(CAS: 2259648-80-9）的合成路线
中间体10的合成：通过3-羟基-2-甲基苯甲酸的Fischer酯化反应和甲苯基的自由基溴化反应得到中间体10。
目标产物4的不对称合成：通过将内酰胺与（4S）-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯在中间体10中反应，随后对其进行硅烷脱保护得到羟基74。通过1,4-双（氯甲基）苯与3-氟-4-（哌嗪-1-基）苯甲腈（72）的单烷基化反应，制备了芳基哌嗪中间体73。然后，中间体74与苄基氯73发生烷基化反应，最终生成戊二酰亚胺。在85°C的酸性条件下，通过脱水形成戊二酰亚胺环，得到对映体过量率大于98%的4（CC-92480）。
2. Dalcetrapib
Dalcetrapib是一种rhCETP抑制剂，其抑制常数（IC50）为0.2 μM。它通过调节胆固醇酯转运蛋白的活性，从而提高血浆中的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，有助于增加血浆中的HDL胆固醇含量。其作用机制旨在通过改善血脂水平来降低动脉粥样硬化（心血管疾病）的风险。
Dalcetrapib(CAS: 211513-37-0）的合成路线
在CETP抑制的结构研究中，研究者最终确定了一种最佳化合物，即S-(2-((1-(2-乙基丁基)环己烷)羰基氨基)苯基)2-甲基丙硫酸盐（27）（JTT-705）。该化合物能够明显抑制人体血浆中的CETP，并且在雄性日本白兔（JW兔）中显著增加高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平。这种抑制作用的机制被认为是化合物27的硫醇形式与CETP中第13位半胱氨酸残基（Cys13）形成了二硫键。
双（2-（酰氨基）苯基）二硫化物（1-9和17-24的前体）是通过双（2-氨基苯基）二硫化物与相应的酰基氯发生N-酰化反应合成的。将二硫键还原为2-酰氨基苯硫酚（16-24）可使用三苯基膦。而目标产物Dalcetrapib（27）则是通过苯硫醇与相应的酰基氯发生偶联反应制备的。
3. Tovorafenib
Tovorafenib是一种高度特异性的泛RAF激酶抑制剂，其作用机制在于抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤生长。此药具有显著的大脑渗透性，并曾被FDA认定为突破性疗法，同时也获得罕见儿科疾病资格，主要用于治疗携带激活性RAF变异的儿童低级别胶质瘤。
Tovorafenib(CAS: 1096708-71-2）的合成路线
中间体化合物6：(R)-2-(1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺的合成：
目标产物9（Tovorafenib）的合成：
4. AZD4604
Londamocitinib（AZD4604；JAK1-IN-7）是一种有效的选择性JAK1抑制剂，其具有显著的抗炎症作用。Janus激酶（JAK）蛋白家族是一组非受体相关的酪氨酸激酶，在细胞因子受体介导的信号传导中扮演着至关重要的角色。目前，已经批准了9种口服JAK抑制剂用于治疗风湿病、皮肤病、血液病和胃肠道疾病。
AZD4604(CAS: 2241039-81-4）的合成路线
中间体化合物6：3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺的合成：
目标产物9（AZD4604）的合成：
阿拉丁：https://www.aladdin-e.com
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