ACD/Labs MetaSense

支持多种数据格式的新型自动代谢产物识别方案

简介

对于药物代谢研究的科学家来说，代谢产物识别的挑战来自于使用各种LC/MS技术和软件如何准确快速识别代谢物。虽然大多数仪器供应商都提供软件来辅助识别代谢物，但这对多仪器实验室来说在某种程度上也是一种障碍，因为这些仪器软件缺乏一定的灵活性和定制性。然后，大多数用户不得不择购买额外的软件。

这里，我们提出了基于 ACD/Spectrus 平台的代谢物自动识别的新解决方案，该平台允许处理几乎所有质谱供应商的数据并上传到知识管理系统：

• 自动获取数据文件和处理功能使其更适合高通量分析环境，而生物转化科学家可以检查数据分析结果并对数据分析结果做出合理修改，如修改代谢产物识别结果。同时，基于药物结构的预测代谢产物的方法有助于减少假阳性的结果。

• 使用MS/MS 谱确定代谢位点。 比较药物母体的MS/MS谱图，计算代谢物片段质量偏差，确定代谢位点。

• 如果没有足够的证据支持准确单一的代谢位点，软件会使用 Markush 结构式表示代谢物结构。

• 所有代谢物和相关“元”数据都可以存储在数据库中以供将来使用。这使得药物研发部门之间能进行更多的合作，从而节省大量的时间和精力。因此回答像"我以前见过这种代谢物吗？“这样的问题就变得很简单。

方法

使用基于结构的预测算法来预测可能的药物代谢产物结构。代谢产物结构预测使用 ACD/Percepta软件的预测算法。[1, 2]此算法由以下几个步骤组成：

第一步，应用概率统计模型来预测目标母体药物结构代谢的每个潜在代谢位点发生代谢反应的可能性。提供各个代谢产物的可能性分数 （0 到 1 不等），同时考虑了各种代谢反应的发生概率和预测可靠性指数 （RI）-这是预测自信度的定量衡量标准。下面的流程阐述了药物分子Ciapride的代谢产物预测结果，代谢位点上的代谢可能性不同颜色编码更易于查看预测结果。

第二步，一旦发现潜在的代谢位点，软件会考察生物转化规则数据库中的各种代谢规则，结合发生这些代谢反应的化学空间因素。

最终，选择合适的代谢规则生产对应的代谢产物结构。

结果

首先通过精确的质谱质量数和同位素比较确定代谢产物，并提取相应结构提取离子流 （XIC）。每个 XIC 可能包含代谢产物的多个同分异构体峰。再从LC/MS数据中提取相关的MS/MS谱对代谢位点进行评估。用碎片离子的质量数偏差和常见的MS碰撞碎裂规则来最终定位代谢反应发生位点。

图3：ACD/Spectrus平台数据分析结果展示截图：A镜像化展示比较母体化合物和推测代谢物MS2谱：B在SpectrusDB界面种中总结展示代谢物识别数据分析结果。

 当没有足够的证据说明确定单一的代谢位点时，可以使用 Markush 结构表示代谢产物结构。软件自动将生成的代谢途径、相关质谱图、色谱图和相关元数据存储在知识管理系统中，供将来使用和报告结果。虽然这是一个自动化的过程，但代谢物研究生物科学家能查看结果，并作出必要的修改，如根据他们的经验和对项目的理解修改代谢产物结构等。

结论

软件可对不同仪器供应商产生的数据进行代谢物识别数据分析，为药物代谢产物研究提供了一个自动化和高效的平台，分析过程不会降低数据分析质量。整个数据分析过程包括识别潜在代谢产物、分析质谱碎片峰和生产生物转化图，这可以明显提高分析数据的速度，从而提高分析数据的样本通量。对代谢产物识别和DMPK专家来说，数据分析过程中使用该软件可节省大量的时间和精力。

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