介绍 

在线型总有机碳（TOC）和电导率测量仪器用途广泛，包括过程监测、过程控制、过程放行 等。为确保仪器及其所采用的方法可靠，每种应用均有具体的验证要求。因此，需要对在线型 TOC 和电导率测量仪器进行安装、运行和性能确认（IOPQ），以验证其在过程监测和控制应 用中是否能按预期使用。如果在线型 TOC 和电导率测量仪器用于过程放行或实时检测 （RTT），则必须另外完成附加的过程验证步骤。 

长久以来，超纯水（UPW）和注射用水（WFI）放行检测均在实验室环境中进行。如果实验室 型仪器用于生产用水放行，则 IOPQ 确认必须满足 USP <643>、USP <645>和 USP <1225> 的所有要求。ASTM E2656 为生产放行从实验室环境过渡至在线环境提供实时检测过程验证方 面的指导原则。 

对于实时检测的过程验证，需要完成附加的步骤，包括方法转移、方法等效性和用水点 （POU）可比性。本文件将重点讨论方法转移和方法等效性两方面。方法转移是指确定仪器未 来的方法适合性。方法等效性是指验证仪器未来是否“等效于或优于”ASTM E2656 要求的现 状。5

方法转移和方法等效性的背景 

仪器从现状过渡至未来的最简单方法转移是同类技术。“同类”是指相对于现状和未来，TOC 和 电导率的检测方法相同（或非常相似）。方法转移可以通过系统适用性、准确度、精确度、稳 固性、专属性、检测限、定量限、线性的现状和未来性能标准进行考核。如果验证标准不能确 定现状与未来之间的关系，则可通过下文所述的桥接研究为现状向未来的过渡提供支持。 

方法等效性依赖的是有机碳和电导率的未来读数低于有记录的已验证仪器。在从现状过渡至未 来为同类技术过渡的情况下，如果方法之间存在相异性，则会对上述陈述的解释造成影响。最 常见的同类技术过渡是 TOC 检测从在线/在位（online/inline）直接电导率法（DC）过渡至膜 电导率法（MC），而直接电导率法和膜电导率法均涉及闭路系统。在闭路系统中，大气 TOC 污染有限（此项污染通常适用于从实验室过渡至在线的情况）。对于从直接电导率法过渡至膜 电导率法的“等效于或优于”标准，需要了解仪器的相对性能，以及方法在定量检测还是限度检 测的可靠性。

USP <643>的限度检测要求注射用水和超纯水的 TOC 含量低于 500 ppb。对于用于进行此项限度检测的仪器，因为必须具有“区分和检测”碳的能力，所以需要能生成定量数据。6 换言之， 如果 TOC 仪器用于药典用水的放行，则必须能区分无机碳与有机碳，而且不发生离子干扰。 直接电导率法传感器不能对无机碳与有机碳进行区分，因此会发生离子干扰现象。由于存在上 述缺点，直接电导率法传感器只能用于限度检测，而不应用于放行应用。ASTM E2656 要求： “为使用定性数据进行在线系统的实时控制、趋势分析和监测以及水放行，分析方法要求使用 定量数据，因此分析方法应根据定量检测的要求进行验证”。5 因此，对于实时检测应用，TOC 仪器必须具有定量能力。

“为使用定量数据进行在线系统的实时控制、趋势分析和监测以及水放行，分析方法要求使用 定量数据，因此分析方法应根据定量检测的要求进行验证。” 5 

对于药典用水检测，电导率用于衡量水样在已知电压下传导离子促使产生电流的程度。电导率 等于电流密度除所产生的电场强度。可采用离线型台式电导率仪和探头或在位电导率传感器测 量电导率。4 水分子在温度和 pH 值的影响下解离为固有离子，因此电导率可预测。如果存在 外部离子，则会对水样的电导率产生影响，而且可能对水的化学纯度及其在制药应用中的适合 性造成明显影响。 

因此，全球协调药典对于测量电导率确定制药适合性有规范性的专著。对于电导率测量仪器以 及合格标准各不相同的三个阶段（包括在线检测和离线检测），USP <645>提出相关的具体要 求。第 1 阶段检测是最早需要实施的阶段，但其合格标准最为严格。第 2 阶段和第 3 阶段检测 需要实验室技术员进行费时的离线台面检测。对于制药行业，最需要实施的是第 1 阶段（离线 或在线）。7 USP <645>的第 1 阶段程序要求，如果温度不高于水样的测量温度，则无温度补 偿的电导率测量值应与温度的相应限值进行比较，以确保符合药典规定的限值。7 然而，为方 便比较以及不依赖限度检测的相应最大值确定数据质量是否等效或更佳，本次研究所采用的数 据均为经过温度补偿的电导率数据。 

    本文件将详细说明 M500 膜电导率法 TOC 分析仪与非同类现状仪器之间的桥接研究。此外， 本文件另提供方法等效性数据，以确定同类仪器数据的总体稳定性。