药物开发的目标是找到有效剂量与出现严重副作用的剂量相隔较远的药 物。一种寻找安全有效药物的常用方法是尽可能提高药物特异性。尽 管有效的小分子药物非常多，研究人员很难找到具有高度特异性的小 分子药物。这要部分归咎于可以设计到这些分子上的结合特异性有限。 而相反，生物制剂在开发时却可被赋予优异的选择性。 一种生成具有极低副作用的有效生物治疗药物的全新方法是使用抗体药物偶联物 (ADC)，这些偶联 物结合了生物制剂的选择性和小分子药物的效价和广泛的目标多样性。这种方法是将小分子药物 连接至能够与靶细胞群高度特异性结合的抗体上。从而使 ADC 能够在靶细胞处形成较高的局部药 物浓度，同时保证非靶细胞处的药物暴露水平较低。尽管 ADC 药物的概念相对简单，但全面表征 ADC 所需的分析工作却相当复杂。 要开发出一种 ADC，必须构建具有合适亲和力和特异性的抗体，还必须将有效药物/交联物的组合 偶联到抗体上。此外，必须优化单个抗体分子所携带的药物分子数量以达到预期效价、最大限度降 低脱靶效应并表现出良好的药代动力学性质。与小分子药物不同，ADC 属于异质性混合物，其中各 偶联物分子由于抗体上连接的药物分子数量的不同而有所不同。因此药物/抗体比率 (DAR) 是开发 过程中必须密切监测的 ADC 关键质量属性。DAR 值过低会影响药物有效性，而 DAR 值过高会导致 出现预期外的毒性并且药代动力学性质差。 本工作流程指南将着重介绍利用多种互补手段表征 ADC。 一个最常用并且信息量丰富的 ADC DAR 表征工作流程是使用液质联用系统分析完整 ADC。这种方 法能够揭示 ADC 样品中携带不同数量药物偶联物的抗体的分布情况并给出各抗体糖型的质量数。这 种工作流程所提供的数据非常有用，但生成的复杂谱图可能难以解析。