中科学上海药物研究所谭敏佳研究员团队、蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队、中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士团队，上海交通大学李婧教授等团队合作，于2020年7月9日，将成果发表在Cell：Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma。该研究首次使用103例中国患者样本对肺腺癌开展了全景式多组学研究，利用蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组和全外显子组测序技术，结合临床数据，深度构建了以蛋白质组为主的多组学肺腺癌分子图谱全景。

糖基化蛋白质组学

该文基于蛋白质组学数据的LUAD（Lung adenocarcinoma）分型揭示了三种亚型（S-I、S-II 和S-III）与不同的临床和分子特征有关，并得到了数十个潜在的预后生物标志物和药物靶标（图1）。其中，潜在预后标志物有两个（GAPDH和TPI1基因）也同样是可能的药靶。此外，还有4个基因（CARS, CTPS1, GMPS和MCM2）同时出现在潜在药靶和EGFR药靶中。

图1：候选预后生物标志物和三类药靶相关蛋白的重叠关系图

这些基因在文献中和肺腺癌（Lung adenocarcinoma）的关键词共同出现的文章数目要数EGFR很多，占了总文章数的90%以上（图2）。而文章重点讨论的HSP90AB1基因（证明为LUAD在血浆蛋白中潜在的预后生物标志物），我们只查到一篇文献报道可能和肺腺癌有关。该文为中国医学科学院肿瘤医院的肖汀教授（本文通讯作者之一）在2016年发表在中文期刊《中国肺癌杂志》，题目是“Hsp90AB1在非小细胞肺癌中高表达并且与肺腺癌患者不良预后相关”。文章中提到的另外两个和预后显著相关的基因，GAPDH和IMPDH2，分别检索到了16篇和0篇和肺腺癌相关的文章。这结果表明，文章中重点关注的和预后相关的三个分子，和肺腺癌相关的文献报道不多。

图2. 各基因和肺腺癌关联文献数目的词频图

这些基因列表除了报道偏少外，所发表杂志的影响因子也大部分都不高。除了EGFR外，很少有超过10分的杂志有报道过这些基因和肺腺癌有关（图3）。因此，本文所列出的潜在候选预后生物标志物和药物靶标，可能具有较大的深入研究空间，并具有在杂志上发表的潜力。

图3：各基因和肺腺癌共出现文献的影响因子密度图（基因按和肺腺癌关联文献数目排序）

查看这些基因在肺腺癌相关文献中共出现的情况，我们发现，EGFR，MMP9以及EIF2AK3这三个基因之间有的共出现频次，构成了一个较明显的子网络（图4）。NAPDH也和这三个基因构成子网络有较明显的关联，且和TPI1有较明显的关联（这两个基因同时是潜在预后标志物和药物靶标）。

图4. 候选标志物或靶标在肺腺癌相关文献的共同出现的文章数网络图

（只展示了至少有10篇共出现文章的结果，连线粗细表示共出现文章的数目）

对某些基因和癌症相关研究的关注可能会随时间发展有一定的变化。为了考察可能的关注度变化，我们分析了不同年份发表的EGFR和肺腺癌相关文章的杂志影响因子进行了分析。分析结果显示，在2000年以前，EGFR和肺腺癌相关的文章相对非常少，在2000－2010年间，文章以IF 8左右多，20分以上也有部分；而在近10年，文章影响因子向两极拉伸，低影响因子明显增加，有部分文章发表在影响因子期刊中（图5A）。而近十年的逐年的数据也表明，在2015年以前发表了不少文章，2017年是一个相对低谷期，近几年文章的影响因子又有所回升（图5B）。因此，EGFR和肺腺癌相关的研究已经很深入，但不排除还有部分能冲顶的文章出现。

A.

B.

图5：EGFR和肺腺癌关联文章在不同年份的影响因子分布图。

除了文章列出的潜在标志物和药靶外，部分其它基因也可能和EGFR在文献中高度关联，可能具有较强的功能相关性。我们对EGFR和肺腺癌同时出现的文章做了进一步扩展筛查，找出所有可能的相关基因出现的频次。结果发现，KRAS（GTPase KRas）基因出现的频次，ALK（ALK tyrosine kinase receptor）次之（图6）。出现频次高的基本上都是癌基因，说明在所发表的文献中，EGFR和癌症的关联研究占了绝大多数。对这整个关联基因的考察，无疑能给我们提供了已有EGFR相关研究的信息以及进一步研究可能的方向。

图6. EGFR和肺腺癌在文献中相关的基因（只列出了有10篇以上共有文章的基因）。

结论

近几年，在TCGA和CPTAC项目的引领下，国际上掀起了癌症多组学研究的热潮，海量的个体化癌症数据得以快速积累，多组学研究进入了个性化时代。海量数据的积累给数据分析带来了极大的机会和挑战，为建立更为精细的疾病模型，以及疾病治疗及药物开发提供方向。为了整合海量个体化癌症数据和海量文献数据的分析，青莲利用文献挖掘的手段，揭示了海量癌症数据发掘的潜在标志物和药靶在历史文献中的图景，为进一步选取特定基因进行深入研究提供了重要线索。

领域：多组学/蛋白质组/代谢组/脂质组