IL-6三条信号通路的差异和意义

2024-5-14 15:29

IL-6作为细胞因子风暴的主要成分,被认为是促进炎症的核心分子。但是,IL-6也有拮抗炎症,维持机体免疫稳态的作用,只是需要通过不同的受体,不同的信号传导通路。

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F1000Research 2020

IL-6简述

1986年,IL-6被鉴定B细胞刺激因子,促进效应B细胞分化为产生抗体的细胞。IL-6也称为IFN-β2,肝细胞刺激因子和杂交瘤/浆细胞瘤生长因子,是一种由184个氨基酸组成的25-kDa分泌糖肽单核细胞和巨噬细胞是IL-6的主要生产者。T细胞、B细胞、肝细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、系膜细胞和脂肪细胞以及几种肿瘤细胞也可以组成型或刺激后产生。IL-6是一种多效性细胞因子,可影响多种免疫和生理过程,如急性期蛋白生成、炎症、抗原特异性免疫应答、造血、细胞凋亡、分化和细胞代谢等。

IL-6R 、gp130 、sIL-6R与三条信号传导

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Immunity. 2019

  • 经典信号传导

在经典的信号级联中,只有表达跨膜80-kDa α受体亚基IL-6R(mIL-6R,CD126)的细胞对IL-6有反应。IL-6和 mIL-6R 的单体复合物与普遍表达的 130-kDa β受体亚基受体(gp130、CD130)结合,并导致 gp130 二聚化。gp130是IL-6家族中几个成员(oncostatin M, IL-11, CNRF-1, IL-27, ,IL 35)的结合和信号换能分子。

  • 反式信号传导

可溶性形式sIL-6R可以与IL-6和gp130构建复合物。两种方式产生sIL-6R:

通过ADAM10/17切割mIL-6R

通过替代RNA剪接

可溶形式的gp130(sgp130),由替代剪接产生。sIL-6R不仅可以结合其配体IL-6,而且IL-6和sIL-6R复合物可以结合并激活不携带膜结合IL-6R的细胞上的gp130。这个过程被称为IL-6反式信号传导,从而增强了IL-6靶细胞谱,这解释了IL-6的多效性功能。

  • 反式呈递

树突状细胞(DC)与抗原相互作用之后,已经与DC中的IL-6R细胞内结合的IL-6,被反式递呈到质膜上。然后,DC上的膜结合IL-6 / mIL-6R复合物与T细胞上的gp130相互作用,导致Th17细胞与TGF-β2结合,诱导致病性Th17细胞的产生,(慢性)炎症,并通过IL-27抑制Treg细胞。这个发现源于实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型(用于人类多发性硬化症研究的小鼠模型),仍需在人类中得到证实。

意义

在健康个体中,循环中的IL-6水平极低(1-5pg/mL)。但令人惊讶的是,sIL-6R蛋白在血浆中的浓度在25-75ng/mL之间。此外,sgp130在血液中的含量很高,范围约为300ng/mL。此时,IL-6使用局部经典信号传导,起抗炎作用。

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Nat Rev Immunol. 2023

在感染和炎症期间,观察到IL-6水平升高至500ng/mL以上。血清中高浓度的 sIL-6R 和 sgp130 可作为全身缓冲系统,通过形成 IL-6/sIL-6R 复合物促进为 IL-6 反式信号传导的促进剂,也可通过 IL-6/sIL-6R/sgp130 复合物阻断反式信号传导。最近的研究表明,尽管人血清中sIL-6R和sgp130的浓度很高,但游离IL-6与IL-6 / sIL-6R的相对比例足以同时进行经典信号传导和反式信号传导。反式信号传导,传递促炎信号。

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Nat Rev Immunol. 2023

在这方面,IL-6表达在体内平衡和感染、癌症或自身免疫的快速诱导中必须得到严格调节,在这些情况下,IL-6的增加比CRP水平的升高更能预测疾病活动度。另一方面,必须精确选择针对IL-6,IL-6R和IL-6信号通路其他成员的治疗药物浓度,以克服人血清中sIL-6R和sgp130的结合活性。

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Nat Rev Immunol. 2023

sgp130Fc(可溶性gp130-Fc融合蛋白)在急性和慢性炎症条件下的治疗应用,强化了缓冲系统,并阻止了系统性IL-6反式信号传导,起抗炎作用。

参考资料

Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting tnterleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50:1007–23

Laura Forcina et al, The hormetic and hermetic role of IL-6, Ageing Research Reviews 80 (2022) 101697

Rose-John S. Interleukin-6 signalling in health and disease [version 1; peer review: 3 approved] F1000Research 2020, 9(Faculty Rev):1013 https://doi.org/10.12688/f1000research.26058.1

Stefan Rose-John et al,Targeting IL-6 trans-signalling:past, present and future prospects, Nat Rev Immunol. 2023 Oct;23(10):666-681.


领域:细胞生物学