随着我国经济的发展、生活环境的变化、人们健康观念的转变以及人口老龄化进程的加快等因素影响，与人类生活质量密切相关的生物医药行业近年来一直保持了持续增长的趋势，目前该行业已经成为全球增长最快的行业之一，而我国作为世界第二大经济体，在生物医药领域也发挥了积极的贡献作用。

生物药又称之为大分子药，生物制品主要分为治疗性生物药物和预防性生物药物。预防性生物药物主要指疫苗。治疗性生物药物主要包括单克隆抗体、酶、干扰素、细胞因子和胰岛素等。

截止到2019年12月中国约有391个生物类似药，是拥有生物类似药数量最多的国家。在中国，其已成为当下的热门话题，并且随着一大批原研药专利即将到期，生物类似药俨然成为了必争之地，引得众多药企纷纷布局。

我国在研的生物类似药的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2。涉及包括阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、依那西普、英夫利昔单抗、地舒单抗、非格司亭、培非格司亭、雷珠单抗、甘精胰岛素、奥马珠单抗等近50个原研药物。

据统计，2018年全球药品销售额Top 10中，生物大分子药占据8个席位，包括单抗药物6个，融合蛋白2个，分别为阿达木单抗Humria（修美乐）、帕博利珠单抗Keytruda（可瑞达，“K药”）、曲妥珠单抗Herceptin（赫赛汀）、贝伐珠单抗Avastin（安维汀）、利妥昔单抗Rituxan（美罗华）、纳武利尤单抗Opdivo（欧狄沃，“O药”）和依那西普 (Etanercept)、阿柏西普 (Aflibercept)，销售总额约占前10名总销售额的76%。

生物药不同研发阶段对蛋白多肽结构表征有着不同的分析要求

结构表征

1 质量肽图检查法

2 肽段覆盖率 

3 N/C端氨基酸序列

4 翻译后修饰

5 二硫键

6 糖基化结构

理化分析

1 分子量大小

2 液相色谱图

下面我们一一讨论这些分析技术

分子量大小

蛋白质多肽类药物分子的相对分子质量检测可获得蛋白多肽类药物的精确分子量，其中蛋白常见的有抗体（可测完整、切糖、还原分子量）、生长因子等，多肽包括胰岛素、卡贝缩宫素、特利加压素等。提供理论序列可精确匹配其修饰情况。

HPLC纯度、肽图

采用高效液相色谱法对蛋白多肽的纯度和肽图谱进行分析，从而实现对蛋白质纯度和酶解后肽段分布情况的测定，对于蛋白多肽类药物的进一步研究具有重要意义。纯度分析可用于工业蛋白多肽样品杂质与含量分析。肽谱分析用于鉴定肽段分布，可观察不同批次供试品一致性。

肽谱分析

肽谱分析通过酶解（常使用胰蛋白酶）蛋白质生成肽段碎片，然后进行可重现的碎片分离和鉴定，从而检测并监测单一氨基酸变化、氧化、脱酰胺及其他的降解产物。肽谱分析还可以直接检测常见的单克隆抗体变体，例如 N 端环化、C 端赖氨酸缺失和N糖基化，以及其它翻译后修饰。

肽谱是一个蛋白经酶解处理后所得最终产物通过色谱分离的指纹图谱，可为所分析的蛋白提供一个全面深入的认识。它包括四个主要步骤：蛋白质分离和纯化；肽键的选择性裂解；肽段的色谱分离以及肽段的验证分析。肽谱可以确定蛋白的一级结构，并检测结构的改变。此外，它还可用于证实处理一致性和遗传稳定性。肽谱中应包含蛋白质的阳性鉴定、完整肽段序列的最大覆盖率。

肽谱的质谱分析适用于：

对蛋白质进行具体表征，例如，确证N端和C端氨基酸序列、肽段覆盖率、多肽全序列等

筛选和鉴定翻译后修饰，例如，糖基化、二硫键、 氧化、糖化、磷酸化、脱酰胺、N 端环化、C端K缺失等

本文涉及技术用于整个产品有效期内的临床前阶段，以认证产品的结构和理化性质，并提供数据以证明一致性。

看到这，可能您还觉得干货不过瘾？针对生物大分子制药研发及检测技术，鹿明生物特此举办行业内优秀企业的联合讲座分享，帮助药物研发企业了解各个角度的解决方案。

鹿明本期课程主题：基于多技术平台的创新药物从发现到临床前(中试生产)研究的全流程解读

课程内容

LEARNING

部分讲师介绍

鹿明生物  创始人&总经理

舒烈波 博士

在德国《Proteomics》杂志发表国内第一篇多层组学整合研究论文，申请发明专利2项，软著15项，擅长蛋白组及代谢组学技术与整合分析。协助合伙伙伴在Nature Genetics、Nature plants、MCP等国内外顶级研究杂志发表论文数百篇，入选闵行创业新秀和闵行区科技创新领军人才。同时兼任生命科学自媒体BioArt联合创始人，上海师大研究生企业导师等。

三优生物  项目高级总监

谭永聪 博士

上海交通大学博士,俄亥俄州立大学博后，12年疾病机制研究及抗体药研发经验。带领团队完成CLDN18.2等十余个创新靶点抗体药物的开发。

副研究员

戴文韬   博士

上海药物转化工程技术研究中心生物信息主管，上海生物信息技术研究中心副研究员。致力于通过数据挖掘，发展多组学整合和计算结构模拟算法，支持转化医学研究。在计算结构生物学领域，系统发展了涵盖蛋白三维结构预测（FR-t5-M）、蛋白-蛋白/小分子作用界面预测及分子对接（SPR/CB-Dock）、肿瘤蛋白结构功能预测（TGPred）等功能的计算工具体系，并应用于一系列重要转化医学研发问题，如蛋白结构变异的功能影响、肿瘤新抗原、生物大分子药物的计算优化等。

副研究员

侯敬丽 博士

上海交通大学分析测试中心副研究员，2007年毕业于上海交通大学生命科学技术学院，获得博士学位。2008年进入上海交通大学分析测试中心工作。2013年任职上海交通大学分析测试中心副研究员至今，负责大生命科学平台相关仪器的使用和方法开发。

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