骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化，大约有三分之一的MDS患者最终会发展成白血病。MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，宜个体化治疗。

　　迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心主任Stephen Nimer医学博士，从事MDS研究已经整整30年了。对他来说，p300功能的新进展就意味着新的治疗方法。

　　下面就来介绍一下，该实验室发表在自然杂志子刊《白血病》上的这篇文章。

　　直到目前为止，DNA甲基化和组蛋白修饰异常促进人类恶性肿瘤的发病机理尚不清楚。

　　p300 蛋白和CREB结合蛋白（CBP），是两个完全不同，但却高度同源的赖氨酸乙酰转移酶，属于组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferases, HATs)家族成员。能够向包装压缩DNA组蛋白中添加乙酰基促进基因的展开。

　　以往的研究表明，在某些情况下p300和CBP的突变可能会促进癌症发展，暗示了我们它们的作为肿瘤抑制因子的功能。

　　Nimer实验室的研究人员删除了NHD13型转基因小鼠（一个表型为人类MDS的动物模型）的p300基因，保留CBP基因。明显加快了白血病的发病。体外实验发现，p300的去除恢复了NHD13表达造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的能力，使其能够自我更新不断复制。将其扩展到体内实验，发现干细胞对称的自我复制水平增加，细胞凋亡水平下降。相反，删除CBP并没有影响。

　　仅缺失p300，而保留CBP，还能促进细胞因子信号，包括增强了MAPK和JAK/STAT信号通路的活化。由此可见，与CBP不同，p300在阻止MDS转化为AML上具有举足轻重的作用。

　　Nimer说，当我们将p300的基因敲除后，老鼠100%地迅速患上了白血病。令人惊讶的是，CBP根本就没有作用。这表明，在这种特定的情况下，p300是一种肿瘤抑制基因，为我们进一步了解MDS转化为白血病提供了一个机会。

　　我还发现一个有意思的现象，MDS细胞并不在培养皿中生长，但是当我们消除p300后发现，细胞突然继续增长了。

　　尽管我们发现p300对MDS的白血病转化十分关键，但是它对健康干细胞却没有明显的影响。Nimer和他的同事认为，导致MDS的基因突变一定从某种程度上影响了细胞对p300的依赖程度。现在，p300已被确立为肿瘤抑制因子，研究小组将开始研究它控制MDS细胞的信号途径。最终，他们的发现可能帮助MDS患者进行白血病的预防。

　　Nimer说，至今为止，除了化疗，没有任何办法能够防止MDS发展成为白血病。因此科研工作者们正在开发药物，促进p300的功能来控制MDS患者的白血病发展。