今天英国制药公司 GW Pharmaceuticals 宣布 FDA 受理了其大麻二酚（CBD）液体制剂 Epidiolex 用于罕见癫痫病 Lennox-Gastaut 症（LGS）和 Dravet 综合症的上市申请。这个申请是优先审批，PDUFA 日期为明年 6 月 27 日。另外今天强生发表了其右旋氯胺酮的一个二期临床结果，每周鼻腔给药三个剂量右旋氯胺酮都比安慰剂显着缓解抑郁症状，量效关系明显。这个产品的三期临床结果有望在明年第一季度公布。

　　药源解析：氯胺酮是个 60 年的老药， 2000 年左右耶鲁科学家发现低剂量（<1 毫克 / 公斤）、短时间（<1 小时）输注氯胺酮可以快速缓解抑郁症状，并且疗效持续时间远远超过药物半衰期。但是静脉滴注使用不方便，所以强生和当年的 Turing 都开发了鼻腔给药的新剂型。氯胺酮是个消旋体，强生这个产品是其中一个对映体。这种用对映体延长产品寿命的办法在 80-90 年代很流行，但现在没什么人做了。其它机构支持的消旋氯胺酮三期临床也会明年结束。

　　氯胺酮抗抑郁机理相当复杂，主流看法是抗抑郁来自 NMDA 部分激动剂活性，但是很多其它理论、如活性代谢产物等也有一定实验根据。2006 年 Baxter 的一个高管和西北大学的一个教授根据 NMDA 假说共同成立了 Naurex，并找到了一个新型 NMDA 受体激动剂 rapastinel，后被艾尔健 5.6 亿收购。Rapastinel 和右旋氯胺酮都已经获得 FDA 突破性药物地位。

　　虽然大麻作为药物使用已有上千年历史，但并未被 FDA 批准，其公开身份还是一个毒品。早在 19 世纪就有人用大麻治疗癫痫，很多大药厂 100 年前（pre-FDA 时代）都有大麻产品线。CBD 是大麻上百种活性成分中的一个主要成分，但并没有另一个主要成分四氢大麻二酚（THC）的愉悦、至幻作用。去年 CBD 先后在 LGS 和 Dravet 这两个超级难治、超级痛苦的癫痫三期临床显示疗效，令这类患儿和家属看到一线希望。如果上市将是真正来自毒品的药品。

　　所有药物都有毒副作用，但显然毒品也可能有治疗作用。大麻和氯胺酮都是常见毒品，如果使用时间足够长，毒品中也能发现药品。另一个有希望的 Dravet 药物是 Zogenix 的低剂量氟苯丙胺制剂 ZX008。氟苯丙胺虽然曾经是个上市减肥药，但后来证明是个毒性大于疗效的半毒品。Sage 的别孕烯醇酮类似物虽然不是毒品，但可能同时治疗癫痫和抑郁。遗憾的是虽然别孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群产生显着疗效，但对在重度癫痫三期临床失败。除了有些蛋白有多种功能外，一个重要因素是所谓的网络药理学。选择性是一把双刃剑，有益和有害的药理作用通过选择性较差的药物联系在一起，令药物的江湖出现很多无间道的灰色地带。去粗取精、明辨是非的评价和优化系统对新药发现至关重要。