近日，一项发表在国际杂志The Journal of Cell Biology上的研究报告中，来自意大利米兰大学的研究人员通过研究阐明了Numb蛋白的特殊版本如何保护肿瘤抑制蛋白p53免于被破坏的分子机制，研究者发现，特殊Numb蛋白的缺失或会促进乳腺癌细胞变得更加恶性以及对化疗产生耐受性，相关研究或为研究人员开发新型靶向疗法通过保留p53的水平来改善癌症患者的预后。

图片来源：Colaluca et al., 2018

　　细胞能通过对编码Numb蛋白的mRNA进行不同方式的加工或剪接来产生多种Numb蛋白的亚型，但目前研究人员并不清楚选择性剪接如何影响Numb蛋白的多种功能。比如，在乳腺干细胞中，Numb能结合并且抑制名为Mdm2的酶类，从而避免p53不被降解，因此Numb能够帮助稳定p53蛋白，并且促进肿瘤抑制蛋白限制干细胞的增殖，然而如果干细胞失去Numb蛋白的话，p53的水平就会骤降，细胞就会发生无限增殖，从而就会引发癌症干细胞驱动乳腺癌的生长，缺失p53的癌细胞常常会对多种化疗药物产生耐受性，而这些化疗药物常常是通过破坏癌细胞的DNA来发挥杀灭作用的。

　　文章中，研究人员向通过研究阐明Numb蛋白如何同Mdm2结合，他们发现，Numb蛋白中一段仅有11个氨基酸的区域主要负责结合并且抑制Mdm2的功能，该区域存在于1型和2型的Numb蛋白中，但在3型和4型Numb蛋白却不存在，因此，从乳腺癌细胞中剔除1型和2型Numb蛋白就能降低p53的水平，而剔除3型和4型Numb蛋白则不会产生上述效应。

　　随后研究人员比较了分离自多种不同乳腺癌患者机体中的肿瘤细胞，结果发现，表达低水平1型和2型Numb蛋白的癌细胞往往会对化疗药物顺铂产生耐药性，利用Mdm2抑制剂来处理这些细胞能够有效增强p53的水平并且增加细胞对顺铂的敏感性。研究者Pece说道，我们推测，乳腺癌细胞能表现出较低水平的1型和2型Numb蛋白，其会对一些具有遗传毒性制剂产生耐受，同时患者的预后也会表现不良。

　　随后研究人员对890名乳腺癌患者的相关数据进行分析发现，较低水平的1型和2型Numb蛋白常常和高风险的恶性转移性乳腺癌发病风险直接相关，尤其是管腔型乳腺癌，这类乳腺癌更倾向于保留正常功能的p53基因拷贝。研究者Mapelli表示，我们的研究结果阐明了Numb蛋白的剪接作用如何影响p53基因的调节以及乳腺癌的进展。

　　最后研究者Di Fiore说道，后期我们还将进行更为深入的研究来阐明Numb-Mdm2相互作用的分子机制，同时模拟Numb蛋白的关键区域，并且阐明如何在Numb缺陷的乳腺癌中抑制Mdm2来缓解p53的功能异常。