发展立体选择性或专一性的偶联反应实现手性分子的高效构建是当今有机化学领域中的重要研究方向。近年来，过渡金属催化立体选择性或专一性的偶联反应有了较快的发展，但仍然存在过渡金属催化剂用量大、手性控制不佳等局限。传统的SN2反应也是实现立体专一性碳(sp2)-碳(sp3)间偶联的重要手段，但由于采用高活性的锂试剂或格式试剂，往往需要很低的温度，而且官能团兼容性较差。由于烯基/芳基硼酸的亲核性较弱，它们常常应用于过渡金属催化的偶联反应中，或对π体系进行加成，如Petasis Borono-Mannich反应。利用烯基/芳基硼酸作为亲核试剂进行立体专一性的SN2反应未曾有过报道。
中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军课题组两年前首次实现了在无过渡金属参与下以稳定的烯基硼酸作为亲核试剂，以手性二级苄基甲磺酸酯为底物的立体专一性碳(sp2)-碳(sp3)间偶联，并表现出优异的官能团兼容性 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10774)。研究发现，在无过渡金属参与下芳基/烯基硼酸能与二级苄基卤代物、α-羰基卤代物以及烯丙基卤代物等顺利偶联，并且利用稳定的手性二级苄基甲磺酸酯为底物首次实现了立体专一性的偶联。机理研究表明，该反应经历SN2反应过程。该工作为立体专一性的碳(sp2)-碳(sp3)间偶联提供了新的合成思路，并且首次实现了烯基硼酸作为亲核试剂的SN2反应，扩充了亲核取代反应的应用范围（图一)。
相对于烯基硼酸，芳基硼酸的亲核性则更弱，要实现芳基硼酸作为亲核试剂的SN2反应挑战更大。研究人员通过在底物中引入了一个酰胺官能团，在碱性条件下巧妙地将芳基硼酸和手性甲磺酸酯原位连接起来，从而活化了芳基对手性甲磺酸酯的亲核进攻，最终成功实现了芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代酰胺间的立体专一性偶联。利用这个方法，他们首次实现了一系列手性的α,α-二芳基酰胺类化合物的制备（图二），并成功完成了抗抑郁活性分子(S)-diclofensine和降血脂药implitapide关键中间体的高效合成。机理研究表明，酰胺官能团的存在是该SN2反应顺利进行的关键。由于手性的α-羟基酰胺类化合物可以很容易通过南方科技大学教授张绪穆发展的不对称氢化方法制备而得，该SN2反应是有效制备手性α,α-二芳基酰胺以及手性β-芳基胺化合物的实用方法。此项工作以两课题组合作的方式近期发表在《德国应用化学》上(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, DOI:10.1002/anie.201712829），汤文军和张绪穆为共同通讯作者，上海有机所为第一单位。
该研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项（B类）、生命有机化学国家重点实验室等的大力资助。
图一：无过渡金属参与、以烯基硼酸作为亲核试剂的立体专一性偶联
图二：芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代酰胺间的立体专一性偶联
首页
