制药巨头辉瑞近日宣布，将终止单抗药物domagrozumab（PF-06252616）治疗杜氏肌营养不良症（DMD）正在进行中的两项临床研究：一项II期安全和有效性研究（B5161002）和一项开放标签扩展研究（B5161004）。
B5161002是一项2年期、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，在121例6-15岁DMD男孩（不论其潜在基因突变情况如何）中开展，旨在评估每月一次静脉输注domagrozumab相对于安慰剂的疗效和安全性，主要分析在治疗一年后开展。B5161004开放标签研究旨在评估domagrozumab的长期安全性和有效性。前者数据显示，接受一年治疗后，与安慰剂组相比，domagrozumab治疗组在4级爬楼梯测试（4 Stair Climb）中与基线相比的平均变化并没有表现出差异，没有达到研究的主要疗效终点；此外，对包括次要终点在内总体证据的进一步评估也不支持药物具有显着的治疗效果。
辉瑞表示，此次决定是基于主要分析时对所有可用数据进行彻底审查之后做出的，分析包括治疗一年后的所有研究受试者。研究终止并非由于安全性原因，辉瑞将继续审查这些数据，以便更好地理解其可能提供的任何见解，并将与科学界和患者界分享相关结果。
domagrozumab是一种单克隆抗体药物，靶向肌肉生长抑素（myostatin），这是一种在人体的肌肉中自然存在的蛋白质，起到控制肌肉过度生长的作用。该药旨在抑制肌肉生长抑素，以增加DMD等肌肉萎缩症患者的肌肉体积，从而起到治疗的作用。
尽管决定终止domagrozumab临床开发，但辉瑞仍在继续推进DMD和罕见神经肌肉疾病领域的研究，其中包括一款正在进行临床试验的基因疗法PF-06939926，这是一种实验性重组AAV9衣壳，携带有在人肌肉特异性启动子控制下的截短或缩短版本的人抗肌萎缩蛋白基因（迷你抗肌萎缩蛋白），而AAV9衣壳因其可靶向肌肉组织而被选作转运载体。在美国和欧盟，PF-06939926均被授予了孤儿药资格。
DMD是一种以渐进性的肌肉退化和无力为特征的X染色体连锁遗传病，主要影响男性，可显着缩短患者预期寿命。该病是最常见的肌营养不良症，由肌营养不良蛋白（dystrophin）基因突变引起，导致这种蛋白缺失或功能异常。该蛋白在肌肉纤维的功能中起着非常关键的结构性作用，能增强肌肉纤维保护其不受日常磨损；若该蛋白功能缺失，机体肌肉会受到日常活动的过度损伤而无法再生，导致纤维化、瘢痕和脂肪组织的形成。
在全球范围内，估计每3500-5000个新生男婴中就有1个受该病影响，美国大约有1-1.5万例。DMD患者通常表现出虚弱的症状，包括行走迟缓、起床困难、跑步或爬楼梯困难，这些症状在幼儿期显现，通常是在1-4岁期间。该病能导致肌肉无力和运动功能丧失，最终导致呼吸衰竭或心脏衰竭和死亡。随着治疗的进步，许多DMD患者活到了20多岁，有些活到了30多岁，但目前还没有治愈这种疾病的方法。
近年来DMD新药研发领域的挫折和进展
目前，还有多个肌肉生长抑素靶向疗法处于临床研究中，包括BMS-986089，该药由百时美施贵宝于2017年春以1.7亿美元现金和2.05亿美元里程碑金出售给罗氏，该药现在名为RG6206（RO7239361），处于一项II/III期临床研究中。此外，在一个月前，百健也加入了肌肉生长抑素领域，该公司支付2700万美元现金从AliveGen公司手中获得了一款Ia期药物ALG-801（BIIB110）和一款临床前药物ALG-802。百健表示，这两种药物代表了“靶向肌肉生长抑素途径的新方法”，会比处于临床开发的其他药物具有更好的疗效。
然而，DMD确实是一种非常艰难的医学挑战。此前，该领域已有多个药物遭遇临床失败。在2016年，诺华的肌肉生长抑素靶向疗法bimagrumab（BYM338）在III期临床遭遇失败。从安进拆分出来的公司Atara的另一款候选药物PINTA745治疗终末期肾病患者蛋白能量消耗的II期试验中也遭遇失败，最终迫使该公司转向了癌症治疗领域。而早在2011年，Acceleron公司也停止了ACE-031的临床研究，这是另一种在治疗肌肉萎缩方面承载着伟大梦想的肌肉生长抑素药物，但在2013年进行了一些额外的临床前测试后，最终被完全废弃。
其他相关肌肉疾病领域的新药研发也同样糟糕。两个月前，Summit公司抗肌萎缩蛋白相关蛋白（utrophin）调节剂ezutromid在II期临床失败，导致股价暴跌。
需要指出的是，尽管目前已有两款DMD药物上市，但其疗效却备受争议。在美国市场，Sarepta公司的Exondys51（eteplirsen）于2016年9月获批，成为该市场首个治疗DMD的药物，该药的疗效非常模糊，并且遭到了FDA专家委员会的明确拒绝，但最终却出乎意料地获得了FDA批准。与此同时，来自PTC公司的DMD药物Translarna（ataluren）尽管在临床研究中遭遇失败，但却在2014年6月获得欧盟批准，目前该药尚未获得FDA批准。
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