第三类生物大分子药物——糖类药物的研究进展

糖是除蛋白质、核酸之外的第三类生物大分子，细胞表面结构复杂的糖链在生物体内多种生理和病理过程中扮演着重要角色。然而，由于糖结构的高度复杂性和多样性，与蛋白质和核酸研究相比，糖类的结构和功能研究在许多方面尚未建立起成熟统一的概念和技术。糖类药物的开发也远远滞后于蛋白质药物和核酸类药物。近年来，随着糖组学、糖生物学的发展，以及糖的分离纯化、结构解析、定性定量分析手段的提高，更多具有优良药理活性的糖类进入了糖科学家和药学家们的视野。糖科学和糖类药物已成为21世纪生命科学研究以及新药研发的重要组成部分。

通常认为，狭义的糖类药物是指不含糖类以外的其他组分的药物，主要包括不同来源的多糖、寡糖和一些单糖及其衍生物等。广义的糖类药物是指含有糖结构的药物，除了包括狭义的糖类药物外，还包括结合有糖基或糖链的药物，如糖蛋白、蛋白多糖、糖脂、脂多糖、糖苷类等药物。简而言之，糖类药物（carbohydrate-based drugs）是指药物分子中含糖分子骨架或源于糖类化合物及其衍生物的一类药物。

糖类药物的特点是由其在生物体内存在的位置、理化性质和生物学功能所决定的。糖类化合物的基本特点包括：多羟基结构带来的高亲水性，可溶解于水中，存在于细胞外围的水相中；或与生物大分子相连形成糖缀合物，如糖脂、糖蛋白，进而发挥生物学功能；可参与生物信息的传递等。

糖类在植物中含量很高，常常占植物干重的80%~90%。一些具有营养、强壮作用的中药，如人参、黄芪、枸杞子、刺五加等，都含有大量的糖类，糖类亦是它们的有效成分。植物来源的糖药物是研究最多、应用最早的药物之一，其植物来源既包括树木、谷物、豆类等高等植物，也包括红藻、褐藻等海洋藻类。植物来源的糖药物有大分子的多糖类药物，也有小分子的寡糖、单糖类药物，其中相当一部分用作药用辅料，也有很多是有特定治疗功能的糖类原料药。

来源于动物的糖化合物是另一类研究最多、临床应用最早的糖类物质，包括从动物器官或组织中提取的多糖、糖复合物及其降解产物。动物来源的糖类药物中，最具代表性的是各种相对分子质量的肝素类抗凝血药。此外，透明质酸也是分离自高等动物软组织的一种酸性黏多糖，具有高度的黏弹性、润滑性及保水性。还有从鲨鱼、牛、猪、鸡等动物软骨组织中提取的硫酸软骨素及取自虾、蟹壳的壳聚糖等，都是具有独特生物学活性及优良理化性质的动物来源的多糖类药物。

来源于微生物的糖类药物包括部分氨基糖苷类抗生素、传统药用真菌多糖及其他菌体发酵产生的糖类。其他菌体发酵产生的糖类主要包括阿卡波糖、右旋糖酐和一些新型多糖类药用辅料。

化学合成的糖类药物中，一部分是通过对已有的天然多糖结构进行改造或修饰而获得的，如羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等；另一部分则是全化学合成，或者以一定结构的不具药用价值的天然产物为起始原料又经多步化学操作半合成的糖类药物。

单糖是多羟基醛或多羟基酮类化合物，亦是组成糖类及其衍生物的基本单元。

寡糖或者低聚糖一般是由2~9个单糖通过糖苷键连接而成的直链或含有支链的糖。

多糖或多聚糖一般是由10个及以上单糖通过糖苷键连接而成的糖。按照多糖分子的单糖组成又可将其分为同多糖和杂多糖，即由同种单糖组成的多糖称为同多糖，由两种以上单糖组成的多糖称为杂多糖。根据多糖结构中是否形成分支，又可分为直链多糖和支链多糖。

糖类药物的药理活性多种多样，按照其疗效、作用机制等来分类相当复杂，因为一种糖药物往往具有多种作用，对不同的受体也有不同的作用机制。因此，仅就其治疗作用对目前临床应用以及部分在研的糖类药物进行分类可分为抗菌抗病毒糖类药物、抗肿瘤糖类药物、抗炎糖类药物、作用于血液及造血系统的糖类药物、治疗糖尿病的糖类药物、治疗心脑血管疾病的糖类药物、治疗肾病的糖类药物、糖疫苗，以及具有药物转运和药物寻靶作用的糖类药物等。

简单糖类药物不是指其结构简单，而是相对复合糖类而言，它们不含糖类以外的其他组分。这一类主要包括不同来源的多糖、寡糖、单糖及其衍生物。

糖苷类药物都具有一定的药理活性，是很多药用植物的主要活性成分。其中，有些糖苷类药物的有效成分是苷元（配糖体），而非糖基部分；但有一些糖苷类的生物学效应则是糖和苷元共同作用的结果；还有些非糖类药物，糖基的引入可很好地增强其原有活性或降低其毒性。

糖缀合物类药物主要包括糖蛋白类和糖脂类药物。糖蛋白类药物中有相当数量发挥主要作用的成分并不是糖类，而是蛋白质部分，然而糖部分对作为药物的糖蛋白也起着十分重要的作用，诸如延长糖蛋白药物在体内的半衰期、稳定蛋白部分的构象等。糖脂类药物中较具代表性的是人胎盘脂多糖，用于非特异性增强人体免疫。

拟糖复合物是指通过非酶糖化反应（主要通过化学合成的方法）得到的糖类与生物大分子的复合物，主要包括拟糖蛋白、拟糖脂及拟糖蛋白聚糖等。

目前，全球范围内已有数百种糖类药物上市应用于临床，处在研究阶段的糖类药物更是种类繁多。然而，国内关于糖类药物的著作资料却极为有限。鉴于此，为了进一步推动国内糖类药物研究的开展，山东大学药学院和山东大学国家糖工程技术研究中心几位多年从事糖及糖类药物分离、分析、合成以及活性研究的中青年学者，结合各自多年来研究工作中的成果和国内外糖类药物研究的最新进展，编写了《生物药物研究与应用丛书——糖类药物研究与应用》一书，以期从糖类药物研究方法和代表性糖类药物详解两个层面，较为全面地介绍糖类药物的研究、应用现状以及发展趋势。