糖尿病肾病（DKD）是全球一大重要公共卫生问题，虽然阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物可有效防止糖尿病肾病的进展，但还需要其他的方法来弥补现有治疗方法的不足。
氧化应激因其可促进DKD肾小球硬化和肾小管间质纤维化，可作为DKD的治疗靶点。强效抗氧化基因诱导剂Bardoxolone methyl——可激活抗炎转录因子Nrf2——已被证实与RAAS抑制剂联合使用时，可增加DKD患者估计肾小球滤过率（GFR）。虽然BEACON试验因接受Bardoxolone methyl治疗的患者心衰风险增加而提前终止，但日本的TSUBAKI试验显示，糖尿病肾病患者GFR显著改善，并且容量超负荷风险无增加。
最近，有研究显示衣康酸衍生物（itaconate derivative）4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate），可激活Nrf2，使得靶向作用于该通路的新型疗法成为医学界的研究热点。因凋亡信号调节激酶1 (ASK1) 在细胞氧化方面具有重要作用（图1），来自美国的John T. Liles和同事就ASK1是否可作为新型治疗靶点进行了评估，研究结果发表在Journal of Clinical Investigation期刊。
图1 活性氧簇（ROS）介导的炎症反应
研究者使用药物筛选发现了一新型ASK1抑制剂，并对其化合物进行改进以提高其对ASK1的有效性和敏感性，最终合成一种ATP竞争性ASK1抑制剂，GS-444217。GS-444217可与ASK1结合形成两个氢键，并且还可与相邻的ASK1酪氨酸残基结合。其有效性比原始的ASK1抑制剂高750倍，且具有高选择性，在评估的442种激酶中仅有2种抑制作用较弱；此外，GS-444217与ASK1的亲和力比核糖体S6激酶和双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A分别高53倍和104倍。GS-444217对ASK1的自我磷酸化以及下游底物磷酸化（如p38和c-Jun N-末端激酶[JNK]）的可逆性抑制作用呈剂量和时间依赖性。
多种肾病模型显示，GS-444217可发挥肾脏保护作用。单剂量口服GS-444217可抑制氧化应激引发的ASK1，p-38和JNK磷酸化，并抑制趋化因子的表达。口服GS-444217可改善双侧缺血/再灌注诱发的肾损伤，损伤后第1天血肌酐和血尿素氮，组织学肾小管坏死评分和凋亡细胞数量可得到早期改善。在单侧输尿管梗阻模型中，GS-444217还可缓解纤维化。
DKD患者和小鼠肾组织可检测到磷酸化的p38，表明该通路在DKD发生发展中具有一定的作用。在db/db eNOS -/-小鼠糖尿病肾病模型中，GS-444217可缓解GFR下降，抑制蛋白尿，但对血糖控制无影响。此外5/6肾切除术模型显示，GS-444217与血管紧张素转换酶抑制剂联合用药时，具有其他保护作用。
GS-444217在动物模型实验中的肾脏保护作用这一发现确实令人兴奋，但需要注意的是动物模型中良性结果并不一定能转化为临床成功。比如，众所周知自由基清除剂，N-乙酰半胱氨酸。虽然在造影剂损伤动物模型中可有效保护肾脏，但临床试验尚未证实N-乙酰半胱氨酸对造影剂肾损伤有益。
此外，ASK1抑制对癌症风险的影响目前还尚不清楚。虽然小鼠模型研究显示，Ask1基因敲除以及JNK和p38磷酸化抑制可导致肿瘤发展，但血小板Ask1基因已被证实可促进肿瘤转移。ASK1抑制剂是否会促进或抑制癌症发展尚不明确。
另一ASK1抑制剂GS-4997对DKD的有效性和安全性目前正处于2期临床试验研究阶段。如果证实抑制ASK1在DKD中有效且安全，即可评估新型药物GS-444217在DKD和其他肾损伤的有效性和安全性。
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