Fc融合蛋白一般通过Fc的FcRn 介导的循环提高目标蛋白药物的半衰期，改善药代动力学特征，作用机制不依赖于ADCC/CDC活性。一些非癌适应症抗体药物，以及肿瘤免疫疗法抗体药物如PD-1/PD-L1抗体，其作用机制同样不依赖于ADCC、CDC活性。这时Fc的细胞毒性作用ADCC、CDC可能带来不必要的副作用。
虽然大部分上市的抗体/融合蛋白药物都保留了天然的序列和N-糖基化，但一些新上市的抗体药物和在研抗体/融合蛋白药物，正在通过改造这些结构以得到更好的安全性和稳定性。本文仅举几例。
一、罗氏PD-L1抗体Atezolizumab
罗氏的PD-L1抗体药物采用最直接的办法，突变掉298位的N-糖基化位点，仍采用动物细胞表达。
二、韩美LAPS技术平台
韩美的LAPS技术平台，应用于多肽（胰岛素、GLP-1等），其中糖尿病药物于2015年以44亿美元的天价卖给赛诺菲。LAPS基于Fc的长效机制，通过化学偶联而非融合表达。Fc段采用大肠杆菌表达，体外用化学方法与目的蛋白偶联。Fc自然也就没有N-糖基化修饰。
三、Genexine的HyFc融合蛋白技术平台
Genexine的HyFc平台，同样基于Fc的长效机制，但采用天然IgG4与IgD的组合，即hybrid Fc。HyFc为一种融合蛋白，采用动物细胞表达，但IgG4与IgD的ADCC/CDC活性远低于IgG1，这类似于礼来的度拉鲁肽，IgD的部分另一作用是提供一更加灵活稳定的铰链区。
Genexine将HyFc技术平台用于多个蛋白药物开发长效化biobetter。2015年10月，Genexine与天士力达成合作协议，设计5个产品：其中GX-H9（长效生长激素）、GX-G6（长效GLP-1）、GX-G3（长效G-CSF）已经进入临床阶段，GX-P2（长效PD-1）、GX-G3（长效GLP-2）处于临床前研究阶段。协议总金额1亿美元，首付款2000万美元。
2016年2月，Genexine与复星旗下凯茂生物达成合作协议，凯茂生物获得GX-E2（长效EPO）在中国大陆及港澳台地区的权益，总里程碑金额达到4450万美元。
四、总结
Biobetter是规避biosimilar恶性竞争的另一条突破口，这种研发模式因其较小的投入更适合专注技术的公司，也是近年来韩国生物制药企业迅速崭露头角的重要原因。
以抗体药物/融合蛋白为例，单纯的Fc融合技术是显而易见的，很难获得ZL保护，相应的容易陷入与biosimilar一样的无序竞争。如果能在传统的技术平台上，深入挖掘，形成独有的ZL技术平台，通过授权/合作开发等方式快速切入国际市场，产生的现金流可以进行进一步的深入研发，相比资本市场获得资金具有更大的自主性与灵活性，这或许是中小生物药研发企业崛起的一条重要路径。
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