在围产期，类固醇激素（包括肾上腺皮质激素、雌雄性激素）暴露会导致大脑性别差异。此外，类固醇激素激活启动性分化过程。早在人类妊娠中期和啮齿动物妊娠晚期胎儿睾丸就产生雄激素。睾酮素很容易进入大脑中，直接作用于雄激素受体，也可以通过转化成雌二醇并通过雌激素受体发挥作用。内源性大麻素系统包括N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)，作用于1型和2型大麻素受体。内源性大麻素系统在大脑发育早期可被激活，之前研究发现在杏仁核发育期雄性大鼠的新生细胞比雌性大鼠要少，这种差异性由内源性大麻素系统介导【1】。然而，关于内源性大麻素系统调控新生细胞数量，影响青春期玩耍行为的具体机制未知。
近日，美国马里兰大学药理系Margaret M. McCarthy教授基于以往研究，首次发现雄激素诱导内源性大麻素水平增加后促进小胶质细胞吞噬能力，并吞噬杏仁核中新生神经细胞、星形胶质细胞。文章以article形式Microglial Phagocytosis of Newborn Cells Is Induced by Endocannabinoids and Sculpts Sex Differences in Juvenile Rat Social Play发表在Neuron杂志上【2】。
出生后的一周属于皮层发育关键期，该时间段包含性分化（sexual differentiation）（个体性腺性别与表型性别的发育过程）关键时期的中后期。因此研究人员选取这个时间段研究发育期杏仁核脑区小胶质细胞的特点，利用免疫荧光发现雄性大鼠杏仁核中具有吞噬能力的小胶质细胞数量占小胶质细胞总数上的25.9% ，而雌性大鼠只有16.5% 。进一步发现这种结果的出现并不是小胶质细胞激活引起的。更令人意外的是，在这个时间段，雌雄大鼠的小胶质细胞总数并没有差异。
图1
既然雄性大鼠杏仁核脑区出现更多具有吞噬活性的小胶质细胞，那么这些活性小胶质细胞究竟在“吃”什么？是突触？还是细胞碎片？研究人员为了探究这一问题，通过计算小胶质细胞phagocytic cup（评估小胶质细胞吞噬能力分级的指标）的直径接近细胞大小。研究人员发现约一半的增殖细胞核抗原（PCNA，因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名，可作为分裂细胞的标志物）位于小胶质细胞phagocytic cup内，并且这一比例在雌雄之间并没有差异（图1）。这就说明小胶质细胞在“吃”新生细胞。雌、雄大鼠吞噬新生细胞的数量上并不存在区别，那么雄性大鼠比雌性大鼠具有更多活性的小胶质细胞多的意义在哪里？那么这些小胶质细胞是否对邻近神经元有什么影响？结果发现在雄性大鼠中新生神经元更偏向靠近小胶质细胞，但是凋亡细胞并不存在这种现象。以上结果说明在杏仁核发育期小胶质细胞吞噬新生细胞，这种现象不存在性别差异，但是雄性拥有更多的吞噬活性的小胶质细胞。
这种性别差异是不是与雄性激素相关？向雌性大鼠中注入睾酮素后可促进其内源性大麻素2-AG水平而不是 anandamine 的增加。此外，向雌性大鼠注射睾酮素后出现类似正常发育下雄性大鼠的现象-具有吞噬活性的小胶质细胞数目增多，并且新生细胞数量的减少。因此，内源性大麻素2-AG水平有助于促进发育中杏仁核的性分化。
以往研究发现补体途径参与小胶质细胞的吞噬作用【3】。给予补体受体3抗体阻断剂后雄性杏仁核脑区均出现新生细胞数目增多而雌性未发生变化，在27天发现雄性大鼠玩耍行为明显下降，这与正常情况下青春期雄性大鼠比雌性大鼠更喜欢玩耍行为相反。此外，杏仁核中这些新生的细胞最终命运如何？出乎意料，作者对这些新生细胞进行长期观察发现这些新生细胞80%以上分化成星型胶质细胞，小部分分化为小胶质细胞和神经元，不存在性别差异性（图2）。接下来更可怕的是，小胶质细胞居然连星型胶质细胞都给吃了。
图2
总的来说，本文发现通过雄激素促进内源性大麻素2-AG水平的增加后诱导小胶质细胞依赖补体途径吞噬新生细胞、星形胶质细胞，更加详细地揭示了发育过程中性分化的具体机制，解释了男女大脑之间差异。
参考文献
1. Krebs-Kraft, D.L., Hill, M.N., Hillard, C.J., and McCarthy, M.M. (2010). Sex difference in cell proliferation in developing rat amygdala mediated by endocannabinoids has implications for social behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA107,20535–20540
2. Jonathan W. VanRyzin,Ashley E. Marquardt,Kathryn J. Argue，Microglial Phagocytosis of Newborn Cells Is Induced by Endocannabinoids and Sculpt Sex Differences in Juvenile Rat Social Play.(2019)neuron,102, 1–15
3. Stevens, B., Allen, N.J., Vazquez, L.E., Howell, G.R., Christopherson, K.S.,Nouri, N., Micheva, K.D., Mehalow, A.K., Huberman, A.D., Stafford, B., et al.(2007). The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell131, 1164–1178
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