我们知道，免疫检查点抑制剂的发展，推动了癌症治疗革命性的变化。细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）是当前研究的比较透彻的免疫检查点。针对CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂在抑制肿瘤生长、维持疾病稳定以及延长患者的生存时间上取得了令人瞩目的效果。

　　然而，“是药三分毒”。正当大家都在为免疫检查点抑制剂的疗效而兴奋不已的同时，来自美国范德堡大学医学中心等多家研究中心的27位医学专家联合提出，随着免疫检查点抑制剂应用的逐渐普及，其毒性副作用同样不容忽视！

　　他们开展了迄今为止最大的一项免疫检查点抑制剂致死性副作用的评估性研究，这项研究的结果于近日发表在顶级肿瘤医学期刊JAMA Oncology上。

　　这项研究所涉及的免疫检查点抑制剂包括Ipilimumab、Tremelimumab、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab；临床试验时间跨度为2003年至2018年；涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。

　　免疫检查点抑制剂的副作用都有哪些？

　　在免疫检查点抑制剂作用于靶点CTLA-4、PD-1/PD-L1的过程中可能会对一些器官产生炎性副作用，造成免疫相关不良事件，T细胞、抗体和细胞因子反应可能参与其中。

　　这些炎性副作用通常涉及患者的胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏，也可见于中枢神经系统、心血管、肺部、肌肉骨骼和血液系统，造成这些部位的炎症。

　　与免疫检查点抑制剂副作用相关的死亡事件并不常见，发生率约在0.3%至1.3%之间。但是近年来报告的病例数显著增多，免疫相关致死性副作用占2017年所有死亡原因的比例高达65%！

免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状

　　免疫相关常见的致死性副作用有哪些？

　　研究人员在审查了全球药物不良反应数据库（Vigilyze-Vigibase）后，从1600万例病例报告中筛选出31059例免疫检查点抑制剂相关病例，其中613例患者发生了致死性免疫相关不良反应。这些患者接受了PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或PD-1/PD-L1抗体＋CTLA-4抗体治疗。

　　不同治疗方案致死性副作用的发生类型显著不同，且随着免疫检查点抑制剂应用的逐渐普及，致死性副作用的病例显著增多。

　　但是，从过去五年的统计数据来看（2014-2018），免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎这四大因素导致的死亡人数最多，为最主要的致死性副作用。

主要致死性免疫相关不良事件

　　值得注意的是，在免疫相关副作用中，免疫性心肌炎的死亡风险最高，达到了39.7%！

　　免疫致死性副作用的发生有何特点？

　　为什么仅部分患者会发生免疫相关不良事件，目前具体机制依然不是很清楚，但患者的遗传特征和体内微生物组成可能是其相关风险因素。

免疫相关不良事件的可能机制

　　研究发现，这些事件通常在治疗开始的早期，如几周或几个月内的时间发生，而且皮肤相关不良反应会首先出现。不过奇怪的是，这些事件也可能在任何时间发生，甚至在治疗中断后也可以出现。

不同方案毒性作用的起始时间数据

　　此外，PD-1/PD-L1抑制剂致死性副作用的发生率较CTLA-4抗体单药或联合治疗要低，而PD-1和PD-L1抑制剂之间、CTLA-4抗体单药和联合治疗之间，致死性副作用的发生率几乎无差异。

不同方案致死性副作用发生的数量差异

　　免疫相关副作用通常怎么处理？

　　对于免疫检查点抑制剂造成的免疫相关不良反应，目前尚无前瞻性研究确定最佳的治疗方法。

　　目前普遍的共识是利用免疫抑制反应减轻临时过度的炎症状态，应用的一线免疫抑制剂通常为糖皮质激素类。在初步使用糖皮质激素类没有效果的情况下，也可以额外应用其他的免疫抑制剂。

　　参考资料

　　1. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis

　　doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

　　2. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade

　　DOI: 10.1056/NEJMra1703481