肿瘤标志物检测的联合应用

* 肿瘤标志物的联合应用推荐方案

肿瘤类型　　　肿瘤标志物（按检测的顺序排列，如果已确诊，括号内的项目可不检测）

肝　　　　　　　　 AFP＋CEA＋（AFU）

结、直肠、胆道　　 CEA＋CA199（＋CA242＋CA50 ）

胰　　　　　　　　CEA＋CA199＋CA242（＋CA50 ）

胃　　　　　　　　CEA＋CA199＋CA724

食道　　　　　　　CEA＋SCC

肺　　　　　　　　NSE＋CYFRA 21-1＋CEA＋CA125（＋CA50＋CA199/SCC）

乳腺　　　　　　　 CA153＋CEA＋CA125

卵巢　　　　　　　 CA125＋β-HCG＋CEA（＋AFP＋CA724 ）

宫颈　　　　　　　 CEA＋CA724＋SCC+（CA125）

子宫　　　　　　　CEA＋β-HCG＋SCC（＋SF）

肾　　　　　　　　CEA＋β2-MG

前列腺　　　　　　FPSA＋TPSA＋PAP

甲状腺　　　　　　CEA＋TGA＋TPOA（TMA）＋T3,T4,FT3,FT4,TSH（＋CA199）

鼻咽　　　　　　　CEA＋SCC＋EBV

* 国际关于肿瘤标志物随访的推荐方案：

对治疗后的癌症患者，应用肿瘤标志物检测，可监控癌症的复发和转移，检测的时间可参照国际关于肿瘤标志物随访的推荐方案：

术后或放、化疗结束后第6周开始第1次复查

3年间每3个月一次；3到5年间每半年1次

5到7年间每年1次

7年后可停止复查

期间如发现升高，1月内再复检1次，二次升高确证癌症复发或转移，约比临床早3到13个月。及时追加治疗，将有效延长病人生命

* 国内关于肿瘤标志物的检测原则：

治疗前测定1-2次

治疗后第1次测定应在治疗后的2~14天内；

治疗后第1年和第2年，开始时每月1次，待肿瘤标志物显著降低后每3月1次；

治疗后第3年到第5年，每年测定2次或每年1次；

治疗后第6年起，每年测定1次；

 肿瘤标志物在肿瘤早期筛查中的应用：

对于无症状人群，由于多数肿瘤标志物的特异性和敏感性低，将其作为普查指标意义并不大。倘若我们用有脏器定位特性或肿瘤专一性的标志物来做普查，就像大海捞针，无从着手，而且费用极大。

除AFP之外的各种标志物都因组织解剖的关系，在未突破基底膜侵犯粘膜下层之前，其抗原不能入血，所以在血液中Ⅰ期的早期肿瘤很难发现，能检测的都是Ⅱ期以上，并随着病期的发展而升高。不能用于早期诊断。

然而对于有症状的人或肿瘤风险人群，肿瘤标志物作为普查和健康查体的指标有一定参考价值，如甲胎蛋白升高对于曾患有肝炎，肝损伤的人群，将提示肝癌发生增加危险性。在老年人群查体中前列腺特异性抗原（PSA）对于男性前列腺癌发生也是主要参考指标。

临床上有肿瘤家族史或症象可疑者，特别是至少出现下述症状之一者都应立即进行肿瘤标志物检测，以期尽早发现癌症。☆原因不明的疼痛及体重减轻；☆伤口长期不愈；☆疣或黑痣发生明显变化；☆持续性消化不良、便血、血尿；☆持续性嘶哑、干咳及吞咽困难；☆月经期异常大出血、月经期外或绝经后出血；☆耳、鼻分泌物带血、视觉障碍、听力下降、常出现耳鸣现象；☆出现肿块或可触及的硬结、硬变；☆肝硬化患者检测AFP；☆疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hCG；☆男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA；☆疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素CT。

对于肿瘤标志物初次检测结果阳性而未见任何异常的体检对象，建议每隔三至六周复检一次。

若复检结果呈阴性，自然排除肿瘤的可能（可能是良性疾病的一过性升高）。

若连续三次呈持续阳性，应引起高度重视，详细询问病史和进行体格检查，并结合定位肿瘤标志物测定及各种影像学检查，以便进行肿瘤定位。

持续阳性而一时查不出阳性体征者，应继续跟踪作定期复检。还可结合受检者肿瘤家族史和当地癌谱特点进行相关检查，并适当进行预防性阻断干预。

* 肿瘤标志物在肿瘤疗效判断和监测中的应用：

肿瘤标志物对于判断肿瘤治疗（化疗，放疗和手术治疗）效果具有重要意义。

肿瘤标志物浓度术前升高而于术后下降，是一个重要的预后指标；浓度不下降或下降很少预示着肿瘤切除不完全或存在多发性肿瘤。如果治疗完成后，尽管外科医生和病理学家认为治疗是R0切除或是影像检查也未发现残余的肿瘤，只要肿瘤标志物的浓度未下降到健康对照组的参考水平范围内，就预示治疗无效。

肿瘤标志物在肿瘤治疗后经过一段时期一直处于正常水平，表明肿瘤已痊愈。肿瘤标志物在肿瘤治疗后恢复到正常水平后又再度升高，可能预示肿瘤复发和转移。肿瘤标志物在肿瘤治疗后仍处于高水平或继续升高，则表明治疗效果不佳。

治疗监测期间，对肿瘤标志物的首次检测与复查间隔时间的设置应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期。例如,参照首次治疗前水平可估计何时复查，以了解治疗是否见效。因此，复查间隔时间不宜太短，否则将可能误解为肿瘤未完全切除；但如果复查间隔太长，临床将无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。

* 肿瘤标志物在肿瘤复发早期监测中的应用

肿瘤标志物测定是外科手术切除后重要的非侵入性的监测指标。若手术后肿瘤标志物正常，而肿瘤复发后有所增高，则增高的速度高度预示肿瘤的进展情况。

肿瘤标志物浓度的升高速度经常被用于评估肿瘤发展或转移情况。临床上应基于肿瘤标志物浓度的变化，制定进一步详细检查的时间。如果肿瘤标志物的浓度维持在低水平或正常范围内，没必要进行其他非侵入性或昂贵的检查，但如果肿瘤标志物浓度升高，则有必要进行上述检查。对50%的病例来说，准确测定的肿瘤标志物的浓度将比其他检查至少早10个月预示肿瘤的进展。

临床上对肿瘤的治疗监测可通过建立一个监测日程表来观察各种标志物的动态变化，从而为一段时间内肿瘤的转移和复发提供诊断依据。这不仅有利于治疗，也很大程度上改善了预后。由于对治疗方案的从优选择，使胚胎细胞肿瘤、卵巢癌和多发性骨髓瘤患者受益匪浅。

在治疗前肿瘤标志物为阴性的肿瘤患者中，有可能存在肿瘤标志物的抗原表达，因此推荐定时监测肿瘤标志物，从而观察疾病的进一步进展。

在肿瘤监测期间，标志物检测的频率取决于肿瘤的特性、所推荐的监测计划以及肿瘤标志物的浓度或肿瘤活动的可能变化。

在恶性肿瘤的治疗和病程的监测过程中，建议检测两种或多种肿瘤标志物，以提高临床敏感度。

* 良性和恶性疾病的鉴别原则

某些非肿瘤的良性疾病的某些肿瘤标志物浓度也会出现升高，如部分急性炎症：肝炎、结核；部分自身免疫性疾病：红斑狼疮、类风湿等；

肿瘤标志物浓度在动态观察中一些良性、一过性升高者则会随病情好转而降至正常。相反，是肿瘤者不会下降或反而升高。这实际上是个逐步集中的过程。

鉴于我国国情，建议初次发现肿瘤标志物检测阳性者，每六周复查一次，若连续二次即十二周（三个月）保持阳性，应进行肿瘤的定位检查。

随访办法：至少在三个月内肿瘤标志物浓度已下降的病员，可自然排除肿瘤。

 肿瘤标志物检测结果的影响因素

至今还未发现理想的、具有100％灵敏度和100％特异性的肿瘤标志。因为肿瘤标志不仅在发生癌变时产生，在正常的和良性情况下也有不同程度表达；肿瘤标志的产生还受到机体一些生物活性因子的影响；血标本的采集，储存不当也会影响肿瘤标志测定的结果。因此，在肿瘤标志检测中要注意假阳性和假阴性的问题。

若从采血到血清分离的间隔时间﹥60min， NSE浓度会从血小板中释放而增高；

若皮肤接触血样本试管内壁可使SCC浓度升高；

若样本被唾液污染，将使SCC、CA 19-9浓度升高，CEA也会轻度升高；

溶血可引起红细胞释放NSE，而使其浓度升高；

黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高；

治疗药物，如高浓度的二价或三价金属离子、嘌呤类、吲哚和胍类（硝酸异山梨酯，盐酸维拉帕米）、维生素C、顺铂（抗肿瘤药）、丝裂霉素（抗肿瘤抗生素）、雌二醇、表柔比星（抗生素类药），这些药物可引起PSA水平的假性上升；

接受鼠免疫球蛋白作为免疫闪烁显像诊断或免疫治疗的患者体内会产生人抗鼠免疫球蛋白抗体（HAMA）。这是使用单克隆鼠抗体的检测系统可能产生假阳性结果的原因。这些嗜异性抗免疫球蛋白抗体也可出现于接受所谓的新鲜细胞治疗的患者体内，从而使肿瘤标志物的水平假性升高。嗜异性抗体在健康人中很少出现。目前这些HAMA的来源还不清楚；

年龄对肿瘤标志物的浓度有显著影响，一项研究报道，通过检测66~99岁健康个体的CA 19-9、CEA、CA 72-4、CA 15-3、AFP和 PSA等肿瘤标志物浓度，发现至少40%的个体有一种肿瘤标志物浓度出现升高。

引起假阳性的因素

– 有些良性疾病，如炎症疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时的AFP、CA19-9、CEA和 TPA（肿瘤多肽抗原）及肾功能衰竭的β2-微球蛋白、CA15-3、CA19-9、CEA和PSA水平均会升高；

– 有一些生理变化，如妊娠时的AFP、CA125、HCG（人绒毛膜促性腺激素）和月经时的CA125也会升高；

– 在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某种肿瘤标志物产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定，造成假阳性；

– 某些治疗药物影响；

– 标本采集或处理不当，如：溶血、黄疸等。

引起假阴性的因素

– 产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少；

– 细胞或数目表面被封闭；

– 机体体液中一些抗体与肿瘤标志物（肿瘤抗原）形成免疫复合物；

– 肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血。