中国学者发表6篇Nature，在生命科学领域取得重大进展

　　iNature

　　2019年9月4日，中国学者在Nature连续发表了6项成果，涉及生命科学，天文学，地球科学等不同的领域，iNature系统介绍这些成果：

　　【1】混合谱系白血病（MLL）家族的甲基转移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在赖氨酸4（H3K4）上实现组蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和发育中的转录调节中具有关键和独特的作用。目前关于MLL活性调节的知识仅限于组蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基标记如何沉积在核小体上的知识知之甚少。

　　2019年9月4日，上海交通大学医学院第九人民医院Huang Jing（第一单位为中科院上海生化细胞所）在Nature 在线发表题为“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”的研究论文，该研究报告人类MLL1和MLL3催化模块与核小体核心颗粒（含有H2BK120ub1或未修饰的H2BK120）的冷冻电子显微镜结构，这些结构证明MLL1和MLL3复合物都与核小体的组蛋白折叠和DNA区域广泛接触，这样可以轻松获得组蛋白H3尾部，这对于H3K4的有效甲基化至关重要。H2B-缀合的泛素化的蛋白直接结合RBBP5，利于MLL1或MLL3与核小体之间的结合。MLL1和MLL3复合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相应的MLL3）亚基之间的界面处显示不同的结构组织，这解释了WDR5在调节两种酶的活性中的相反作用。这些发现改变了我们对在核小体水平上调节MLL活性的结构基础的理解，并突出了核小体调节在组蛋白尾部修饰中的关键作用。

　　最后，英国弗朗西斯克里克研究所Steven J. Gamblin在Nature 发表题为”A key to unlocking chromatin revealed by complex structures“的点评文章，该文章系统总结了该研究的成果，同时指出了未来的研究应该揭示这种复合物的动态结合模式的生物学相关性。

　　【2】分子时钟估计预测，在冰冻期或埃迪卡拉时期，双翅目动物会发生分歧，并且在埃迪卡拉时期结束之前，许多双翅目的分支已经分化。两侧对称性动物起源代表了一种改变地球系统的进化创新。然而，除了少数例外，大多数已故埃迪卡拉ichnofossoss的生产者都是未知的，这导致了身体和痕迹化石记录之间的断开。2019年9月4日，中国科学院南京地质古生物研究所袁训来及弗吉尼亚理工大学地球科学系Shuhai Xiao共同通讯在Nature在线发表题为“Death march of a segmented and trilobate bilaterian elucidates early animal evolution”的研究论文，该研究描述了晚期埃迪卡拉时期（可追溯到551-539百万年前）的两侧对称性动物化石，研究人员将其命名为Yilingia spiciformis。这个尸体化石随着动物在死亡游行中产生的踪迹而被保存。Yilingia是一个细长的分段双面体，具有重复的三叶形体单元，每个单元由一个中央叶和两个后指向的侧翼组成，表明体和片段的极性。 Yilingia可能与panarthropods或annelids有关，并揭示了两侧对称性动物的分割起源。作为为数不多的Ediacaran动物之一，证明它已经产生了长而连续的小径，Yilingia提供了对负责Ediacaran微量化石的动物身份的见解。

　　【3】类星体是星系中心（或核）特别明亮的物体，被认为是通过将气体吸收到超大质量黑洞周围的圆盘中产生的。然而，对实际到达吸积盘的流入的明确观察是难以捉摸的。2019年9月4日，中国极地研究中心周宏岩，中国科学院国家天文台袁为民及中国科学技术大学王挺贵共同通讯在Nature 在线发表题为“Fast inflows as the adjacent fuel of supermassive black hole accretion disks in quasars”的研究论文，该研究报告在类星体样本中检测到红移的氢和氦原子的宽吸收线。线条显示宽范围的多普勒速度，从零到红移连续延伸，高达每秒约5,000公里。研究人员将此解释为气体向内运动的速度与接近黑洞的自由落体速度相当，将最快的气体限制在黑洞的10,000重力半径内。

　　【4】剪接体在剪接循环期间顺序形成E，A，前B，B，Bact，B *，C，C *，P和ILS复合物。除酿酒酵母（酵母）之外的所有剪接体复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构在剪接周期的后期阶段提供了有价值的信息。然而，缺乏对E复合物形成的结构和机理理解，E复合物是引发剪接循环的最早事件。因此，目前尚不清楚剪接机器如何准确定义内含子和外显子。2019年9月4日，美国加州大学洛杉矶分校周正洪及科罗拉多大学Zhao Rui共同通讯在Nature 在线发表题为“A unified mechanism for intron and exon definition and back-splicing”的研究论文，该研究报告了在内含子上组装的酵母剪接体E复合物的冷冻电子显微镜结构，提供了剪接周期中最早事件的图谱，其将pre-mRNA转化为剪接。 E复合物结构表明相同的剪接体可以跨越外显子组装，并且它要么重构以跨越内含子用于规范线性剪接（通常在短外显子上）或催化反向剪接以产生环状RNA（在长外显子上）。这个简单的模型在所有真核生物中通过相同的剪接体统一内含子定义，外显子定义和反向剪接，并且应该激发许多其他系统中的实验以理解这些过程的机制和调节。

　　【5】甲型流感病毒是季节性流行病的原因，大流行病可能是由新型人畜共患A型流感病毒传播给人类造成的。甲型流感病毒含有分段的负义RNA基因组，其由PB1，PB2和PA亚基组成的病毒RNA依赖性RNA聚合酶（FluPolA）转录和复制。尽管先前已报道过蝙蝠甲型流感病毒FluPolA的高分辨率晶体结构，但尚无人和禽流感FluPolA的完整结构。2019年9月4日，英国牛津大学Jonathan M. Grimes及Ervin Fodor（Haitian Fan为第一作者）共同通讯在Nature在线发表题为"Structures of influenza A virus RNA polymerase offer insight into viral genome replication"的研究论文，该研究使用晶体学和冷冻电子显微镜，确定人类甲型流感（H3N2）和禽流感A （H5N1）病毒的FluPolA结构，分辨率为3.0 -4.3Å（存在或不存在cRNA或vRNA模板）。在溶液中，FluPolA通过PA亚基的C末端结构域，PB1的拇指亚结构域和PB2的N1亚结构域形成异源三聚体的二聚体。与cRNA模板结合的单体FluPolA的冷冻电子显微镜结构揭示了二聚体界面处3'cRNA的结合位点。另外，研究人员还显示干扰FluPolA二聚化的纳米抗体抑制vRNA的合成，并因此抑制病毒在感染细胞中的复制。该研究提供了医学相关FluPolA的高分辨率结构，以及对病毒RNA基因组复制机制的见解。此外，该工作确定了FluPolA中可能成为抗病毒药物开发的系列靶标。

　　【6】催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基转移酶1（DNMT1），3A（DNMT3A）和3B（DNMT3B），对于哺乳动物组织发育和体内平衡是必不可少的。然而，控制基因间DNA甲基化的建立和维持的机制仍然知之甚少。Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）是一种儿童过度生长障碍，由DNMT3A中的种系突变定义。 TBRS与Sotos综合征（由NSD1的单倍不足引起的临床特征引起，NSD1是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3在K36（H3K36me2）的二甲基化），这表明这两种疾病之间存在机制联系 。

　　2019年9月4日，美国哥伦比亚大学Lu Chao，加拿大麦吉尔大学Jacek Majewski及洛克菲勒大学C. David Allis共同通讯在Nature在线发表题为"The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape"的研究论文，研究人员报告NSD1介导的H3K36me2是在基因间区域募集DNMT3A和维持DNA甲基化所必需的。全基因组分析显示DNMT3A的结合和活性与常染色质的非编码区域的H3K36me2共定位。在小鼠细胞中遗传缺失Nsd1及其旁系同源物Nsd2导致DNMT3A重新分布至H3K36me3修饰的基因体并且减少基因间DNA的甲基化。来自患有Sotos综合征和NSD1突变体肿瘤的患者的血液样品也表现出基因间DNA的低甲基化。 DNMT3A的PWWP结构域在体外显示H3K36me2和H3K36me3的双重识别，对H3K36me2具有更高的结合亲和力，其被TBRS衍生的错义突变消除。总之，该研究揭示了一种跨染色质调节途径，它将异常的基因间CpG甲基化与人类肿瘤和发育过度生长联系起来。

1. MLL甲基转移酶对核小体识别和修饰的结构基础

　　混合谱系白血病（MLL）家族的甲基转移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在赖氨酸4（H3K4）上实现组蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和发育中的转录调节中具有关键和独特的作用。MLL蛋白的C末端催化SET（Su（变种）3-9，zeste和trithorax增强子）结构域与一组共同的调节因子（WDR5，RBBP5，ASH2L和DPY30）相关，以实现特定的活性。目前关于MLL活性调节的知识仅限于组蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基标记如何沉积在核小体上的知识知之甚少。

人类MLL1-ubNCP复合物的结构概述

　　组蛋白H2B在赖氨酸120（H2BK120ub1）上的单泛素化刺激H3K4甲基化，这是一种普遍的组蛋白H2B标记，破坏染色质压缩并有利于开放的染色质结构，但潜在的机制仍然未知。

MLL1与未修饰的核小体复合Cryo-EM结构

　　在这里，研究人员报告人类MLL1和MLL3催化模块与核小体核心颗粒（含有H2BK120ub1或未修饰的H2BK120）的冷冻电子显微镜结构，这些结构证明MLL1和MLL3复合物都与核小体的组蛋白折叠和DNA区域广泛接触；这样可以轻松获得组蛋白H3尾部，这对于H3K4的有效甲基化至关重要。H2B-缀合的泛素化的蛋白直接结合RBBP5，利于MLL1或MLL3与核小体之间的结合。MLL1和MLL3复合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相应的MLL3）亚基之间的界面处显示不同的结构组织，这解释了WDR5在调节两种酶的活性中的相反作用。这些发现改变了我们对在核小体水平上调节MLL活性的结构基础的理解，并突出了核小体调节在组蛋白尾部修饰中的关键作用。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1

　　https://www.nature.com/articles/d41586-019-02593-6

　　2.早期的动物进化

　　分子时钟估计预测，在冰冻期或埃迪卡拉时期，双翅目动物会发生分歧，并且在埃迪卡拉时期结束之前，许多双翅目的分支已经分化。如果正确的话，这些估计要求在埃迪卡拉时期存在两侧对称性动物。两侧对称性动物起源代表了一种改变地球系统的进化创新。这一创新可能发生在埃迪卡拉时代晚期  -这一时期的大量痕迹化石（ichnofossils）证明了这一点，其中包括小径，轨道和洞穴。然而，除了少数例外，大多数已故埃迪卡拉ichnofossoss的生产者都是未知的，这导致了身体和痕迹化石记录之间的断开。

身体化石

　　在这里，研究人员描述了晚期埃迪卡拉时期（可追溯到551-539百万年前）的两侧对称性动物化石，研究人员将其命名为Yilingia spiciformis。这个尸体化石随着动物在死亡游行中产生的踪迹而被保存。Yilingia是一个细长的分段双面体，具有重复的三叶形体单元，每个单元由一个中央叶和两个后指向的侧翼组成，表明体和片段的极性。Yilingia可能与panarthropods或annelids有关，并揭示了两侧对称性动物的分割起源。

Y. spiciformis的重建及其痕迹

　　作为为数不多的Ediacaran动物之一，证明它已经产生了长而连续的小径，Yilingia提供了对负责Ediacaran微量化石的动物身份的见解。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1522-7

　　3.快速流入作为类星体中超大质量黑洞吸积盘的相邻“燃料”

　　类星体是星系中心（或核）特别明亮的物体，被认为是通过将气体吸收到超大质量黑洞周围的圆盘中产生的。在银河系和核周尺度上有观测证据表明气体内流向黑洞周围的吸积盘，并且在围绕中央吸积盘的尘埃环面上测量了这种流入量。

类星体JI035 + 1422的氢和氦吸收谱线

　　在更小的尺度上，已建议靠近吸积盘的流入量来解释最近对气态宽发射线连续变化的响应建模的结果。然而，对实际到达吸积盘的流入的明确观察是难以捉摸的。

JI035 + 1422中总氢浓度空间中的概率密度分布和流入的特征径向距离

　　在这里，研究人员报告在类星体样本中检测到红移的氢和氦原子的宽吸收线。线条显示宽范围的多普勒速度，从零到红移连续延伸，高达每秒约5,000公里。

模式图

　　研究人员将此解释为气体向内运动的速度与接近黑洞的自由落体速度相当，将最快的气体限制在黑洞的10,000重力半径内（重力半径是重力常数乘以物体质量，除以光速的平方）。广泛的光电离模拟产生大约1,000个重力半径的流入的特征径向距离，可能与外部吸积盘重叠。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1510-y

　　4.内含子和外显子定义和反向剪接的统一机制

　　剪接体在剪接循环期间顺序形成E，A，前B，B，Bact，B *，C，C *，P和ILS复合物。除酿酒酵母（酵母）之外的所有剪接体复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构在剪接周期的后期阶段提供了有价值的信息。然而，缺乏对E复合物形成的结构和机理理解，E复合物是引发剪接循环的最早事件。因此，目前尚不清楚剪接机器如何准确定义内含子和外显子。

体外组装的E复合物是功能性的

　　在酵母（通常含有小内含子和大外显子）中，内含子定义，其中剪接体最初识别和组装内含子，似乎占主导地位。另一方面，外显子定义在脊椎动物中占优势，其中小外显子和大内含子是普遍的。在外显子定义模型中，剪接体首先在外显子上识别和组装。然而，已经假设，为了拼出内含子，需要将外显子定义复合物（EDC）重构为交叉内含子复合物。对外显子定义模型的支持在很大程度上是间接的，并且外显子定义过程的生物化学和结构分析是有限的。

E复合物的Cryo-EM结构

　　除了典型的剪接外，一种特殊的反向剪接反应在不同的真核生物中产生一类环状RNA（circRNA），促使人们推测反向剪接也是真核基因表达途径的一个古老而保守的特征。 CircRNA参与其宿主基因或microRNA的调节，衰老和其他疾病过程。虽然规范剪接信号和剪接体是生成circRNAs所必需的，但反向剪接的确切参与者和机制仍然未知。

内含子定义，外显子定义和反向拼接的统一模型

　　外显子定义和反向剪接的分子机制是pre-mRNA剪接中尚未解决的基本问题。在这里，研究人员报告了在内含子上组装的酵母剪接体E复合物的冷冻电子显微镜结构，提供了剪接周期中最早事件的图谱，其将pre-mRNA转化为剪接。

　　E复合物结构表明相同的剪接体可以跨越外显子组装，并且它要么重构以跨越内含子用于规范线性剪接（通常在短外显子上）或催化反向剪接以产生环状RNA（在长外显子上）。该模型得到了实验的支持，这些实验表明，当外显子足够长时，在酵母EFM5或HMRA1的中间外显子上组装的E复合物可被追踪成环状RNA。这个简单的模型在所有真核生物中通过相同的剪接体统一内含子定义，外显子定义和反向剪接，并且应该激发许多其他系统中的实验以理解这些过程的机制和调节。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1

　　5.甲型流感病毒RNA聚合酶的结构提供了对病毒基因组复制的深入了解

　　甲型流感病毒是季节性流行病的原因，大流行病可能是由新型人畜共患A型流感病毒传播给人类造成的。甲型流感病毒含有分段的负义RNA基因组，其由PB1，PB2和PA亚基组成的病毒RNA依赖性RNA聚合酶（FluPolA）转录和复制。尽管先前已报道过蝙蝠甲型流感病毒FluPolA的高分辨率晶体结构，但尚无人和禽流感FluPolA的完整结构。此外，病毒基因组RNA（vRNA）复制的分子机制  -其通过互补RNA（cRNA）复制中间体进行，并且需要聚合酶的寡聚化仍然在很大程度上未知。

　　在这里，使用晶体学和冷冻电子显微镜，研究人员确定人类甲型流感/ NT / 60/1968（H3N2）和禽流感A /鸭/福建/ 01/2002（H5N1）病毒的FluPolA结构，分辨率为3.0 -4.3Å（存在或不存在cRNA或vRNA模板）。在溶液中，FluPolA通过PA亚基的C末端结构域，PB1的拇指亚结构域和PB2的N1亚结构域形成异源三聚体的二聚体。

　　与cRNA模板结合的单体FluPolA的冷冻电子显微镜结构揭示了二聚体界面处3'cRNA的结合位点。研究人员使用基于细胞的和体外测定的组合来显示FluPolA二聚体的界面是病毒基因组复制期间vRNA合成所必需的。另外，研究人员还显示干扰FluPolA二聚化的纳米抗体抑制vRNA的合成，并因此抑制病毒在感染细胞中的复制。该研究提供了医学相关FluPolA的高分辨率结构，以及对病毒RNA基因组复制机制的见解。此外，该工作确定了FluPolA中可能成为抗病毒药物开发的系列靶标。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1530-7

　　6.组蛋白标记H3K36me2募集DNMT3A并形成基因间DNA甲基化景观

　　催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基转移酶1（DNMT1），3A（DNMT3A）和3B（DNMT3B），对于哺乳动物组织发育和体内平衡是必不可少的。它们还涉及人类发育障碍和癌症，支持DNA甲基化在细胞命运的规范和维持中的关键作用。以前的研究表明，组蛋白的翻译后修饰涉及指定启动子和活跃转录基因体的DNA甲基转移酶定位和DNA甲基化的模式。然而，控制基因间DNA甲基化的建立和维持的机制仍然知之甚少。

　　Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）是一种儿童过度生长障碍，由DNMT3A中的种系突变定义。TBRS与Sotos综合征（由NSD1的单倍不足引起的临床特征引起，NSD1是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3在K36（H3K36me2）的二甲基化），这表明这两种疾病之间存在机制联系。

　　在这里，研究人员报告NSD1介导的H3K36me2是在基因间区域募集DNMT3A和维持DNA甲基化所必需的。全基因组分析显示DNMT3A的结合和活性与常染色质的非编码区域的H3K36me2共定位。在小鼠细胞中遗传缺失Nsd1及其旁系同源物Nsd2导致DNMT3A重新分布至H3K36me3修饰的基因体并且减少基因间DNA的甲基化。来自患有Sotos综合征和NSD1突变体肿瘤的患者的血液样品也表现出基因间DNA的低甲基化。 DNMT3A的PWWP结构域在体外显示H3K36me2和H3K36me3的双重识别，对H3K36me2具有更高的结合亲和力，其被TBRS衍生的错义突变消除。总之，该研究揭示了一种跨染色质调节途径，它将异常的基因间CpG甲基化与人类肿瘤和发育过度生长联系起来。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1534-3