药剂的新制剂及其制备和应用方法
发明的领域本发明涉及用于静脉给药的药理活性物质的颗粒载体的制备方法，以及因此产生的新的组合物。从一个特殊的方面来说，本发明涉及在体内输送本质上水不溶性药理活性物质(如抗癌药紫杉醇)的方法。从另一方面，则提供了包含不溶性药理活性物质的可扩散胶体系统。悬浮的颗粒可由100％活性物质形成，或是包被在由一种生物相容性多聚体构成的聚合外壳中，一般直径小于1微米。本发明的胶体系统可以在不使用常规的表面活性剂或任何聚合核心基质的情况下制备。目前在优选方面，本发明提供了一种可以无菌过滤的极小颗粒的制备方法。聚合外壳包含有药理活性物质颗粒，并且根据需要可含有一种生物相容性扩散剂，药理活性物质可以溶解或悬浮在其中。因此，本发明提供了一种以液体或可再分散的粉末形式的药物输送系统。每种形式均提供了可迅速生物利用的药物分子(比如与蛋白质分子缔合的药物分子)和用一种蛋白质包被的纯药物颗粒。
本发明也涉及了药物如抗癌药紫杉醇组合物(制剂)的制备和应用方法。从一方面来说，紫杉醇的制剂，如所知的CapxolTM，明显比一种可从商业渠道得到的紫杉醇制剂Taxol毒性低而且更有效。从另一方面说，新的制剂CapxolTM，胃肠外给药后可以定位于特定组织，因此可以增加与这些组织有关的肿瘤治疗的有效性。
发明的背景静脉给药可将药迅速、直接与血流达到平衡，并输送至身体的其他部位。为避免血管内注射后在短时间内达到血清峰值水平，在静脉注射一团治疗性纳米颗粒后置入稳定载体内的药物可使其在血管内腔隙中逐渐地释放。
可注射的可控释放的纳米颗粒能够提供一个预先设定的作用持续时间，其范围是一次注射后维持几天、几周以至几月。它们可比常规的用药方式有许多更大的优势，包括自动确保病人对剂量的适应性，以及药物对特异组织或器官的目标作用。(Tice和Gilley，Journal OfControlled Release，2343-352(1985))。
血中存在的微小颗粒和外源性物质一般可以通过“血液过滤器官”从循环中清除，“血液过滤器官”主要指脾脏，肺和肝。在正常全血中含有的微粒物质包括红细胞(一般直径为8微米)，白血细胞(一般直径为6-8微米)，和血小板(一般直径为1-3微米)。在大多数器官和组织的微循环中可以允许上述血细胞自由通过。当直径大于10-15微米的微血栓(血凝块)存在循环中时，毛细血管有可能出现梗塞或阻塞的危险，可导致缺血或缺氧，组织可能发生坏死。因此必须避免向循环中注射直径大于10-15微米的颗粒。但小于7-8微米的颗粒的悬液相对是安全的，并已经用作输送药理活性物质，其形式可以是脂质体，乳剂，营养剂和影像用途的对比剂等。
颗粒的大小和其输送模式决定了它们的生物学行为。Strand等在Microspheres-Biomedical Applications Ed.A.Rembaum，PP193-227，CRC Press(1988)文中描述了颗粒的转归取决于其大小。范围在几纳米到100纳米的颗粒从间质注射后进入毛细淋巴管，可能在淋巴结中被吞噬。在静脉注射/动脉内注射后，小于约2微米的颗粒将被网状内皮系统(RES)从血流中迅速清除，网状内皮系统也周知是单核巨噬系统(MPS)。大于7微米的颗粒在静脉注射后将被嵌顿在肺毛细血管中。在动脉内注射后颗粒将嵌顿在所到达的第一级毛细血管中。吸入的颗粒被肺泡巨噬细胞扣留。
水不溶性或水溶性较差、对胃内酸性环境敏感的药物不能用常规的方式给药(如静脉注射或口服)。这种药物的胃肠外给药可以通过以下方式实现，即将油溶解的药物与一种水性液体(如普通生理盐水)在表面活性剂或乳化稳定剂的存在下乳化以产生稳定的微乳剂。如果乳剂的成分在药学上是惰性的，则这些乳剂可以静脉注射。美国ZL第4,073,943条描述了溶解在油中并与水在表面活性剂如卵磷脂，Pluronics(聚丙烯丙二醇和聚乙烯丙二醇的共聚物)，聚合丙二醇油酸酯等存在下乳化的药学活性物质的使用。PCT国际出版物第WO85/00011号描述了一种包被以一种磷脂如双肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的麻醉药的药物微滴，该磷脂具有合适的大小以供皮内注射或静脉内注射。