2020年2月26日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院的水雯箐课题组在ACS Central Science（2018影响因子：12.837）上发表文章，使用GPCR配体筛选亲和质谱技术，从传统草本植物中发现靶向药物受体的新型激动剂，预期或与FDA批准上市减肥药氯色卡林有类似功效。
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜蛋白超家族，也是成药性最高的药物靶标。五羟色胺2C（5-HT2C）受体属于A类GPCR，主要分布于中枢神经系统，对情绪、食欲、记忆、认知和能量代谢等都具有重要调控作用。近年来研究发现，5-HT2C受体可作为治疗肥胖、癫痫、精神分裂症和药物成瘾等的潜在药物靶标。美国FDA批准上市的减肥药氯色卡林正是该受体的选择性激动剂，它通过增加饱腹感及降低食欲来发挥减肥效应。然而，由于5-HT受体家族结合配体的区域非常保守，使得针对5-HT2C受体的药物研发面临极大挑战。
天然产物的结构类型丰富多样，生物活性广泛，是药物研发中先导化合物和候选药物的重要来源。然而，天然产物单体的分离鉴定冗杂重复，周期长，成本高；活性筛选和功能评价取决于单体纯度和含量这些因素限制了天然产物的药用开发。
为了突破传统研究方法的局限，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院的水雯箐课题组基于前期发展的GPCR配体筛选亲和质谱技术（Chemical Science 2018, Analytical Chemistry 2019），结合代谢组学分析和药理评价实验，从传统草本植物粗提物中发现了靶向5-HT2C受体的新型选择性偏向性激动剂Asimilobine（1857）。2020年2月26日，该研究成果以“A Novel G Protein-Biased and Subtype-Selective Agonist for a G protein-Coupled Receptor Discovered from Screening Herbal Extracts”为题发表于ACS Central Science杂志上（图1）。
图1 论文作为该期刊物的补充封面设计
研究人员首先对15种草本提取物进行了5-HT2A/2B/2C三种受体的细胞活性筛选，选择了防己（Stephania tetrandra）、马兜铃（Aristolochia debilis）和吴茱萸（Tetradium ruticarpum）三种活性最好的中药提取物开展后继的亲和质谱分析。在该实验中，研究人员利用非靶向代谢组学方法快速鉴定出马兜铃和吴茱萸中的主要活性成分为五羟色胺（5-HT）及其类似物5-MeO-DMT，因而立即排除了这两种草本；在防己提取物中，研究人员鉴定到一类新骨架配体阿朴菲生物碱，尔后基于质谱筛选数据定向分离和鉴定出5-HT2C受体的新型选择性激动剂1857（图2）。药理学研究显示，该化合物特异性激活5-HT2C受体，而对5-HT家族中同源性很高的5-HT2A和5-HT2B受体没有激动活性；同时它能偏向性地激活Gq蛋白下游信号通路而不影响-arrestin招募通路。随后的分子对接和定点突变实验揭示了1857与5-HT2C受体的结合模式。研究者进一步在急性、慢性实验动物模型上发现1857通过抑制小鼠进食来降低体重，其体内药效与减肥药氯色卡林相似。
图2 基于亲和质谱技术的GPCR配体筛选流程
本研究将亲和质谱筛选与多学科技术交叉融合，从天然草本粗提物中快速发现活性新颖的GPCR调节剂。该技术在筛选阶段无需分离天然产物单体，显著提高了实验效率，为新型GPCR配体的发现提供强有力的研究工具。选择性激动剂1857是首次报道的只通过偶联Gq信号通路激活5-HT2C受体的阿朴菲生物碱，为靶向该受体的药物设计提供了新的分子模板。
上海科技大学iHuman研究所博士后张冰洁和助理研究员赵思蒙为论文的共同第一作者，iHuman研究所、生命科学与技术学院水雯箐研究员，中国科学院上海药物研究所王明伟研究员与iHuman研究所钟桂生研究员为论文的共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。该项目得到了上海科技大学科研启动基金、科技部重大专项和国家自然科学基金等资助。
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