德琪医药合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，Karyopharm Therapeutics公司公布了首创选择性核输出抑制剂（SINE）Xpovio（selinexor）治疗多发性骨髓瘤（MM）III期BOSTON研究的阳性顶线结果。

　　该研究在既往接受过1-3种疗法的MM患者中开展，评估了每周一次Xpovio与每周一次Velcade（bortezomib，硼替佐米）和低剂量地塞米松联合用药方案（SVd）、每周2次Velcade与低剂量地塞米松联合用药方案（Vd）的疗效和安全性。Vd是临床治疗MM的一种标准疗法。

　　结果显示，该研究达到了主要终点：与Vd治疗组相比，SVd治疗组疾病无进展生存期（PFS）增加4.47个月、增加幅度达47%（中位PFS：13.93个月 vs 9.46个月），并且疾病进展或死亡风险显著降低了30%（HR=0.70，p=0.0066）。该研究中，SVd治疗组没有观察到新的安全信号，2组之间的死亡也没有失衡。

　　完整的顶线数据将在即将召开的医学会议上公布。根据该研究数据，Karyopharm公司计划在2020年第二季度向美国FDA提交一份补充新药申请，将Xpovio的适应症扩大至复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的二线治疗。如果获得批准，在治疗复发性骨髓瘤方面，SVd方案将成为第一个也是唯一一个FDA批准的纳入每周一次Velcade的联合用药方案。目前，复发性骨髓瘤标准治疗方案Vd中，Velcade需每周静脉输注2次。

　　Karyopharm总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示：“我们很高兴报告BOSTON研究的顶级结果，这些结果非常重要，该研究是第一个随机III期试验，证实在先前接受过1-3种疗法的MM患者中，每周一次Xpovio联合当前标准护理疗法具有临床意义和统计意义的显著疗效。在这项研究中，SVd方案组患者在疾病没有恶化情况下的生存时间延长了47%，我们认为这是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的一个重大进步。”

　　Xpovio的活性药物成分为selinexor，这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

　　2019年7月，Xpovio获FDA加速批准，联合地塞米松，用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。值得一提的是，Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂，同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤（MM）患者的处方药。此外，Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点（XPO1）的批准药物。

　　今年2月，Xpovio的一份补充新药申请（sNDA）获美国FDA受理并授予了优先审查，该sNDA寻求加速批准Xpovio用于治疗先前接受过至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年6月23日。

　　此次sNDA基于IIb期SADAL研究的结果。该研究评估了Xpovio治疗复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性。结果显示，Xpovio治疗的总缓解率（ORR）为28.3%、完全缓解率（CR）为11.8%、中位缓解持续时间（DOR）超过9个月。这些数据突出了Xpovio作为一种新的、首创的口服疗法，在先前接受过至少2种多药方案、不适合干细胞移植、治疗方案极其有限的复发或难治性DLBCL患者群体中的潜力。

　　如果获得批准，Xpovio将成为治疗复发或难治性DLBCL的第一种口服方案。此前，FDA已授予Xpovio治疗该适应症的孤儿药资格和快速通道资格。该公司还计划在2020年向欧洲药品管理局（EMA）提交一份营销授权申请（MAA），请求有条件批准Xpovio用于相同的适应症。

　　目前，Karyopharm正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤。

　　值得一提的是，2018年8月，德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作，共同开发4款口服创新药物，包括3款SINE XPO1拮抗剂Xpovio（selinexor）、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治疗难治复发多发性骨髓瘤在中国获批临床批件，该药也是中国市场开发用于多发性骨髓瘤的首个选择性核输出抑制剂（SINE）。