细胞分化与肿瘤（二）

二、肿瘤的诱导分化

肿瘤的诱导分化就是应用某些化学物质使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。在分化诱导剂的作用下，肿瘤细胞的形态特征、生长方式、生长速度和基因表达等表型均向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞，这种现象称为诱导分化（induced differentiation）。采用这一策略进行恶性肿瘤的治疗，称为分化治疗（differentiation therapy）。

目前，诱导分化治疗的研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点。维甲酸已成功地应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗，实体瘤诱导分化也处于体外实验阶段。

（一）诱导分化的机制

分化诱导剂作用于肿瘤细胞后，通过信号转导机制诱导肿瘤细胞分化，封闭或抑制肿瘤细胞中与细胞增殖有关的受体；降低蛋白质的磷酸化水平，促进细胞分化基因的表达；启动细胞凋亡程序。有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生。诱导剂对肿瘤细胞的作用与以下因素有关。

1．信号转导与肿瘤分化

细胞的增殖和分化均与信号转导途径有关，不同的分化诱导剂尽管其作用方式不同，其最终结果都是抑制细胞增殖信号，同时启动细胞分化和凋亡途径。例如， cAMP信号途径参与调节多种肿瘤细胞分化，其作用可概括为：①抑制细胞增生，促进细胞分化；②诱导肿瘤细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞的多药耐药性；④影响某些基因产物，如myc蛋白含量下降，Ras下调等。

2．肿瘤细胞诱导分化与基因

肿瘤细胞是正常细胞分化失控的细胞，肿瘤细胞与分化正常的细胞最本质的区别是基因组发生不同形式突变，如慢性粒细胞白血病（CML）第9号与22号染色体易位形成了bcr/abl融合基因，源于CML患者的K562细胞中该融合基因扩增5倍。bcr/abl融合基因编码的P210具有极高酪氨酸蛋白激酶活性，能促进细胞增殖。有研究证明K562细胞经诱导分化后，bcr/abl转录产物显著下降，P210蛋白质水平降低，细胞趋向分化。

3．转录调控与肿瘤分化

甲基转移酶抑制剂活性增高使抑癌基因高甲基化进而表达失活的主要因素，用甲基化转移酶抑制剂处理肿瘤细胞，发现基因组甲基化水平降低，细胞增殖受抑制。另一方面，核心组蛋白的乙酰化状态与基因调控密切相关，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）。HAT对组蛋白乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构松散、开放，便于转录因子及RNA聚合酶更加接近DNA，促进基因表达；而HDAC的作用相反，组蛋白去乙酰化使DNA更加紧密，抑制基因表达。HDAC还参与细胞周期的调控，其中RB对转录因子E2F的转录抑制就是通过募集HDAC实现的。

（二）肿瘤分化的标志

由于肿瘤细胞起源的多样性，其分化的具体指标亦各不相同，一般包括形态与功能的分化、增殖能力与致瘤性的降低或丧失等。代表终末分化，具有成熟表型的标志物多为特异性细胞产物或涉及产物合成的酶，如红细胞的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白、胆管上皮分化标志cK7（cytokeratin7）、肝细胞分化标志白蛋白、消化道肿瘤分化标志LAP（肠碱性磷酸酶）、胃癌分化标志PG（胃蛋白酶原）、LDH（乳酸脱氢酶）、横纹肌肉瘤中的desmin以及星形细胞瘤的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等。肿瘤细胞分化程度越低，越是缺乏分化标记物。

从细胞周期调控来看，肿瘤细胞去分化的一个重要特征就是G1-S期控制点失控，进人S期细胞异常增多，因此G1期称为细胞分化期，G1期停滞可作为细胞分化的指标。

（三）诱导分化剂的种类

肿瘤的诱导分化剂有多种。按照来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂，前者是指肿瘤或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质，例如集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素及一些细胞因子等，后者是指肿瘤或宿主不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂，包括：①维生素类，如维甲类、维生素C、维生素E等；②核苷及其类似物：如三磷酸腺苷、8-氯环腺苷类；③抗癌抗生素类，如丝裂霉素、放线菌素D、蒽环类抗癌抗生素；④有机化合物类，如DMSO、六亚甲基二乙酰胺（HMBA）、二甲基甲酰胺（DMP）、丁酸钠、溴脱氧尿核苷、5氮杂-2-脱氧核苷；⑤中草药类，如人参、乳香等；⑥无机化合物，如砷剂（As2O3和As3O4等）、硒；⑦如茶碱、干扰素、生长因子受体抗体及分化诱导的增强剂（本身对细胞增殖及分化无影响，但可显著增强分化诱导剂的作用，如环化酶激活剂、亚硒酸钠）等。


不同的诱导剂可能具有某些共同的作用机制，但不同的化学结构又决定了它们有不同的细胞内、外受体和不同的初始环节，因此也会有不同的作用机制；此外，体内应用诱导分化剂的同时，又可通过影响不同组织或细胞的代谢和分化，从而间接作用于肿瘤细胞。