3 生物芯片在毒理学研究中的应用
对药物进行毒性评价，是药物筛选过程中十分重要的一个环节。现在毒理学家多采用鼠为模型通过动物实验来确定药物的潜在毒性。这些方法需要使用大剂量的药物，花上几年时间，花费巨大。
DNA芯片技术可将药物毒性与基因表达特征联系起来，通过基因表达分析便可确定药物毒性，使得药物毒性或不期望出现的效应在临床实验前得以确认。用DNA芯片可以在一个实验中同时对成千上万个基因的表达情况进行分析，为研究化学或药物分子对生物系统的作用提供全新的线索。该技术可对单个或多个有害物质进行分析，确定化学物质在低剂量条件下的毒性，分析、推断有毒物质对不同生物的毒性可比性。如果不同类型的有毒物质所对应的基因表达诺有特征性的规律，那么，通过比较对照样品和有毒物质的基因表达谱，便可对各种不同的有毒物质进行分类，在此基础上通过进一步建立合适的生物模型系统，便可通过基因表达港变化来反映药物对人体的毒性。
已经有不少研究工作表明，利用DNA芯片预测化合物毒性和对毒性物质进行分类是可行的。
Waring等用15种已知的肝毒性化合物处理大鼠。这些毒物将对肝细胞造成多种伤害，如DNA
损伤、肝硬化、肝坏死和诱发肝癌等。从大鼠肝脏中提取RNA，用DNA芯片作基因表达分析。通过将基因表达结果与组织病理分析和临床化学分析的结果进行比较，发现两者有很强的相关性。该结果表明，DNA芯片分析是一种可以用来分析药物安全性和对环境毒物进行分类的灵敏度较高的方法。在另一报道中他们用同样的15种化合物作用大鼠的肝细胞，再用DNA芯片作基因表达分析，结果显示具有相似毒性机制的化合物所获得基因表达谱具有相似性。Gerhold等给大鼠服用苯巴比妥和地塞米松等药物，使用寡核苷酸芯片，检测了大鼠肝组织中与药物代谢、毒性和能量代谢相关基因的表达。最后，通过分析基因表达变化的结果就可以推测药物代谢与毒性的情况。Bartosiewicz等则利用
DNA芯片对环境毒物进行了检测。
目前已有多种较为成熟的毒理学DNA芯片继问世。美国国立环境卫生研究院分子致癌机制实验室的Barrett等人研制了一种名为ToxChip的
DNA芯片，可以灵敏的检测有害化学物质对人体基因表达的作用（http：//dir，niehs．nih．gov/dirlmc/
lmcmain．htm）；Gene Logic公司的产品Flow－thru
Chip已经试投入商业运用，可用以检测药物和毒物对生物体的影响，他们还建立了庞大的基因表达数据库，可以用于药物靶点确认和毒性预测（http：//
www.genelogic．com/geneexp.asp）；Syngenta公司和AstraZeneca
Pharmaceuticals公司的科学家设计制作了被称为ToxBlot arrays的DNA芯片，其第代产品ToxBlot
Ⅱ含有大约13000人的基因，包含了所有毒理学家感兴趣的基因家族和信号通路；美国化学工业毒物研究所（Chemical Industry
Insti tute of Toxicology）中专门有一个工作小组用微阵列 技术研究一些致癌毒物对人体的作用（http；//
www．ciit．org/toxicogenomics/construction．html）
4 生物芯片在药物基因组学中的应用
药物基因组学是在基因组学的基础上研究不个体对药物反应的差异以便针对不同的基因型"量身定做"药物，从而将药物的药效充分发挥而不良反应减少到最小。其优点为：①在进入临床试验前，药物基因组学可以通过化合物对基因多态性的影响挑选先导物，从而降低由于药效的不稳定导致的失败几率。②在Ⅰ期临床试验中，个体基因型可以预见基因多态性造成的药物代谢动力学差异。③由于药物作用靶蛋白的差异反映在基因多态性上，因此在Ⅱ期临床试验中，由个体基因型可以预见基因多态性造成的药效差异，由此来指导Ⅲ期临床试验
④一旦发现一种可以导致药物作用差异的蛋白，其他与之相关的蛋白可作为潜在的药物作用靶。
将DNA芯片技术应用于药物基因组学，一方面可以加速药物基因组学的发展，主要是利用DNA
芯片进行基因功能及其多态性的研究，以确认与药物效应及药物吸收、代谢、排泄等相关的基因，并查明这些基因的多态性；另一方面DNA芯片利用药物基因组学的研究成果，根据基因型将人分群，以实现药物基因组学研究的目的和价值。从这两方面足以看到DNA芯片技术对药物基因组学研究的影响之大。
DNA芯片可以自动、快速地检测那些可以影响药物效应的基因（如药物代谢酶、药物作用靶和致病因子的编码基因）和决定个人对药物毒性敏感性的基因。Evans和Relling就设想了一种急性原淋巴细胞白血病药物基因组芯片，这种芯片上包括了所有可能影响急性原淋巴细胞白血病病人对化学治疗反应的基因，借助这种芯片可以根据病人的基因型对病人分群，帮助医生为每个病人选择合适的治疗药物和药物剂量。
5 生物芯片在药物分析中的应用
生物芯片在药物分析中的应用主要是指采用毛细管电泳芯片/质谱系统对化合物库、血样和尿样中的药物进行分析鉴定。毛细管电泳芯片/贡谱系统是指将毛细管电泳芯片和质谱联用的一套装置。毛细管电泳芯片进行样品的分离，而与芯片联用的质谱则有选择性的对分离成分进行检测。美国康奈尔大学的Wachs等发明了一种微型化的离子喷雾装置。这种装置适合于与基于芯片的分离装置、多孔板或带有待测样品残渣的表面联用。这种装置有两种版本，一种称为微型喷雾器，主要与毛细管电泳芯片联用；另一种称为小型喷雾器，它带有伸长的吸样毛细管，可以插入多孔板孔的底部，所以适合与多孔板联用。这种装置可以帮助人们对芯片分离所得样品或多孔板中样品进行质谱检测。来自康奈尔大学同一个实验室的Deng等将玻璃制成的毛细管电泳芯片与他们自己设计的微型离子喷雾装置连接，使用PE公司的质谱系统做检测，对多种药物的标准和血浆样品进行了分析检测。实验结果证明，使用毛细管电泳芯片/质谱系统对小分子化合物进行快速（30s）的检测是可行的。这套装置可以用来对合成的化合物库和人血浆中重要成分进行分析检测。Ramseier等用芯片毛细管电泳和使胶毛细管电泳检测尿中苯丙胺及其类似物，实验结果显示芯片毛细管电泳的方法具有更快的分高速度和更高的分离效率。Chiem等则用毛细管电泳芯片检测了血清中的茶碱。
6 结语
随着一浪高过一浪的生物芯片技术研发热潮，生物芯片技术在药物研究与开发领域的应用也将更广泛更深入。特别值得一提的是，在今天"回归自然"思潮的影响下，天然药物的开发成为一股强大的潮流，而中药又以其丰富的资源、独特的疗效、较小的不良反应引起世界的关注；同时人们也认识到，从化学合成物中筛选新药难度大、费用高、周期长，于是中药的研究与开发已成为新药研发的热点。中药现代化研究的难点就在于中药成分的复杂性和中药作用机制的复杂性。生物芯片由于具有高通量（或超高通量）、并行性、低消耗、微型化、自动化的特点，将尤其适合于中药的研究与开发。例如香港城市大学的生物芯片研究小组就利用DNA微阵列芯片研究了中药对肿瘤细胞基因表达的影响；他们还致力于开发能对中药有效成分进行分离和筛选的生物芯片系统。香港理工大学的的研究小组采用DNA芯片对中药进行基因分型，从而鉴定中药的品种。生物芯片北京国家工程研究中心采用自行研制的酵母全基因组DNA芯片，与北京大学药学院生物技术室合作研究了多种抗真菌中药的作用机制。可以预见，生物芯片技术将在中药现代化研究与开发中大显身手。
随着中国加入WTO日程的日益临近，我国的制药工业面临着知识产权保护的强大压力。加紧研究开发具有自主知识产权的药物已迫在眉睫。目前国外几乎所有的大制药公司都不约而同地采用了生物芯片技术。我国在该领域虽然起步较晚，但潜力较大，以此作为突破口，将生物芯片技术应用于创新药物的研究与开发以及中医药现代化研究将一定能够取得令人瞩目的成绩。
（生物芯片北京国家工程研究中心，邓沱，程京）（清华大学生物科学与技术系，邓沱，周玉祥，程京）
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