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Cell:努南综合征和多发性雀斑努南综合征的发病机制

2020.10.10
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chloe

随遇而安

  努南综合征(Noonan syndrome, NS)和多发性雀斑努南综合征(Noonan syndrome with multiple lentigines, NS-ML)是由蛋白SHP2突变引起的罕见人类发育障碍。在此之前,NS和NS-ML的发病机制一直不清楚,也没有任何有效的方法来治疗这些疾病。

  如今,在一项新的研究中,来中国科学院上海有机化学研究所等研究机构的研究人员发现了NS和NS-ML的发病机制。他们发现疾病相关的SHP2突变体获得了液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS)的能力以提高酶的活性,从而导致下游细胞信号通路的过度激活。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Phase Separation of Disease-Associated SHP2 Mutants Underlies MAPK Hyperactivation”。论文通讯作者为中国科学院上海有机化学研究所的Cong Liu和Jidong Zhu。

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图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.002。

  相分离已经成为调控各种生物过程的基本机制。然而,人们对相分离失调是否在人类发育障碍中发挥作用知之甚少。

  这些研究人员发现,NS和NS-ML中的SHP2突变都会导致这种蛋白获得LLPS能力,这解释了一个长期以来就存在着的谜团:为何NS和NS-ML虽然具有不同的SHP2突变,但却具有相似的临床表现。

  据这些研究人员的说法,SHP2突变体获得的LLPS能力受到这种SHP2蛋白构象变化的调控,并被SHP2异构抑制剂ET070强效抑制,这就提供了一种靶向SHP2的LLPS能力的治疗策略,用于治疗SHP2相关的发育障碍。

  令人兴奋的是,这项研究也指出人们有可能将LLPS作为药物靶点来开发新的药物。这些研究人员认为,这项研究将为理解LLPS与人类疾病之间的联系提供新的见解,这将极大地帮助开发治疗疾病的方法。

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