由于大量应用抗菌药物,特别是毫无节制的不合理应用所致的耐药,使寻找并克服细菌耐药方法成为刻不容缓的艰巨任务。美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论,为优化抗菌药物治疗方案和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路,也为新药开发提出了新要求。
一、细菌耐药MPC和MSW
1. 概念
MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长;或是在一个菌群中,对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度(MIC)。MSW指MIC与MPC之间的浓度范围,在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集(图1)。MSW越宽,越容易出现耐药菌株;反之,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。
2. 理论依据
1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。MIC99时,由于抗菌药抑制或杀灭了大量野生型敏感性细菌的生长,菌落数出现第一次下降;之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期,DNA核酸序列分析发现,平台期生长的是耐药选择突变菌株(第一步突变菌),随着药物浓度进一步增加,菌落数出现第二次明显下降,直到浓度增高至某一限度时,琼脂中再无菌落生长,提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长,该浓度即为MPC。显然,当药物浓度在MIC和MPC之间时,耐药突变菌株才被选择性富集扩增。MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。
细菌发生耐药突变并在菌群中获得选择性优势生长,是细菌产生耐药的必需条件。细菌自发突变频率很低,仅为10-7(10-8~10-6),细菌数量达到1014时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株。由此推断,当感染部位的菌群数量低于两次突变所需要的细菌数量时,耐药突变菌株发生第二次突变的可能性极小。由于临床实际中,人体感染部位细菌数量可达到1010CFU,但不可能达到1014CFU,因此不会出现二次突变菌株。MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株的选择性富集扩增,限制细菌耐药的进一步发展。
二、MPC、MSW与PK/PD的比较
药代动力学(PK)研究的是体内药物浓度的持续时间,药效学(PD)研究的是药物浓度与抗菌效应的关系。既往仅根据PK参数决定抗菌药的给药方案,但随着耐药现象越来越严重,PD参数也就显得尤为重要。PD参数用以决定防止耐药的给药方案。PK参数可将抗菌药血药浓度持续的时间量化,其中较重要的参数是曲线下面积(AUC)。AUC与MIC结合就有了量化的抗菌药抗菌活性PK/PD参数——AUC24/MIC,它可用来评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力。但PK/PD参数仅从浓度上反映抗菌活性,没有包括时间因素,即未对浓度在MSW内的时间加以限定。因此传统的PK/PD治疗策略以治愈疾病而非阻止耐药为目标,以体外测定抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标,认为在抗菌药物浓度低于MIC时易诱导产生耐药突变菌株,从而导致细菌耐药发生。而MSW是一种新PK/PD模式,将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合起来,直接预测抗菌药引起细菌耐药突变菌株选择的发生,以指导制定最佳给药方案。可见,传统PK/PD模式与MSW理论存在本质上的差异。随着MPC研究的不断深人,MSW理论日益受到临床重视,许多研究者试图建立PK/PD参数与耐药的关系,以期指导治疗。
Campion等利用体外PK/PD模拟环丙沙星在不同浓度下对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的杀菌与耐药选择作用。结果发现,当药物浓度始终处于MSW,而AUC/MIC值偏低时,细菌出现低水平耐药菌;但当AUC/MIC>100,而MSW>60%时,细菌变异出现该水平耐药菌株;只有当药物浓度始终高于MPC时才未发现耐药细菌。该结果表明,要避免用药过程中出现细菌耐药,除须满足获得治疗效果的AUC/MIC外,还要尽可能保持药物浓度在MPC以上。
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