遗传性疾病产前诊断的现状和展望（二）

二、遗传性疾病产前诊断的临床路径

    遗传性疾病的产前诊断通常分为两种不同的路径。

1．产前高危人群筛查及诊断：

    产前高危人群筛查及诊断是针对所有孕妇提供产前筛查，并对筛查高危人群进行产前诊断。例如，唐氏综合征筛查是一项针对整个孕妇群体的筛查，对唐氏综合征筛查高风险孕妇再进行后续的羊水染色体产前诊断。当前在临床上广泛开展产前筛查的遗传性疾病只有唐氏综合征一种，其路径依照筛查–遗传咨询–胎儿染色体诊断的方法开展，筛查方法、诊断手段、适用人群等都相对容易标准化，在临床处理中个体化不强，也不涉及复杂的遗传问题，相对容易开展。

2．目的疾病的产检诊断：

    目的疾病的产检诊断是基于先证者诊断的后续产前诊断，这一临床路径经常被称为再发预防。所谓再发预防，是指夫妇双方曾经生育过遗传性疾病患儿，再次妊娠后通过一定的技术手段进行产前诊断，避免再次生育遗传性疾病患儿。同样，也可能是在夫妇家系中存在某个遗传性疾病患者，通过产前诊断保证子代不会患有相同的遗传性疾病。在遗传性疾病的再发预防中，必须强调的产前诊断原则是先证者诊断原则，即先证者必须诊断明确。

    由于遗传性疾病的发生既可能起源于遗传也可能来自于新发突变，而且在多数情况下，针对患者的诊断都要比针对携带者的检测更简单、更可靠。临床上经常发生因为先证者死亡却没有获得确切诊断而造成产前诊断困难的情况。因此，对于遗传性疾病，产前诊断的前提是对先证者进行明确的临床诊断与基因诊断。

三、遗传性疾病产前诊断的困惑

    在遗传性疾病的产前诊断中，目前依然有很多困扰临床的问题。

1．基因型与表型的关系：

    基因型与表型关联性是产前诊断面临的最严重困惑。这一困惑来源于两方面。一方面是对疾病认识不足所引起的困惑。对于基因突变致病性的判断目前主要来源于文献报道和功能预测，由于正常人群中存在大量的多态性位点，对于检测突变的致病性判断有时非常困难。另一方面，随着检测技术的进步和检测分辨率的提高，这种基因型表型关联的模糊变得日益突出。从某种程度来说，技术发展和对疾病认识的发展出现了不匹配，即技术发展要快于临床医生对疾病的认识，由此导致了基因型表型判断的困难。由于基因检测结果通常在产前诊断中是唯一判断依据，基因型与表型关联判断的不可靠是产前诊断中的较大风险。

2．临床医生对产前诊断的认识差异：

    临床医生，尤其是儿科医生对产前诊断的认识差异经常困扰产前诊断的开展。先证者诊断是产前诊断的必要前提。然而，由于种种原因，在我国的临床实践中对于遗传性疾病尤其是致死性遗传性疾病的病因诊断还不够重视。许多遗传性疾病患儿因为无法获得有效治疗而死亡，这是当前医疗技术的局限，无法改变。可是，死亡者没有获得有可能获得的病因诊断。从某种程度来说，这是意识问题，同时也是资源问题。部分医生对于疾病再发风险的认识不充分，认为某些疾病没有必要进行明确的基因诊断；而部分医生意识到需要找到病因，却没有合适的手段或者途径去寻求诊断。先证者资源的浪费往往会给后续的产前诊断埋下隐患，也是许多产前诊断无法开展的原因所在。

3．伦理因素：

    伦理因素也是产前诊断中面临的重要困惑。是否所有遗传性疾病都需要产前诊断，哪些遗传性疾病需要开展产前诊断，既是学术问题，又是伦理问题。例如，苯丙酮尿症作为一种代谢性疾病进行产前诊断看起来没有问题，但是苯丙酮尿症患儿通过合理的治疗和管理完全能够正常生活，且轻度苯丙酮尿症患者不需要治疗，患儿母亲再次妊娠是否需要产前诊断？从伦理的角度来看，这种疾病是否适合产前诊断？由于产前诊断是以潜在的终止妊娠为目的而开展的技术，而越来越多的疾病能够通过产前诊断的技术获得检出，这就使得伦理规范显得非常重要。但目前并没有针对产前诊断的可执行的明确的伦理规范。

4．国家法律、法规：

    我国《母婴保健法》和《产前诊断技术管理办法》对产前诊断进行了一定的规范。然而，随着新技术的快速应用，这些规范显示出了滞后性。目前在临床开展的大多数单基因疾病诊断都没有获得临床准入许可，也没有管理机构的文件来定义哪些疾病能够开展产前诊断，或者需要怎样的形式许可来开展产前诊断。因此，产前诊断亟需政策上的更多支持和规范，以促进产前诊断技术的有序、健康开展，也能够保护从事产前诊断这一高风险职业的从业人员。

四、遗传性疾病产前诊断的未来展望

    尽管遗传性疾病的治疗技术一直是研究热点，然而在可以预见的未来，产前诊断、预防干预依然是遗传性疾病临床诊疗的重点。近年来，遗传性疾病产前诊断发展迅速，结合技术和临床应用现状，对遗传性疾病产前诊断的未来做如下展望。

1．分子遗传诊断技术：

    首先，分子遗传诊断技术在产前诊断中将被更广泛、更深入地应用。基因芯片技术可以准确地替代核型分析技术应用于染色体疾病的产前诊断，基因检测也往往比生化检测能更准确地诊断代谢性疾病。大多数单基因遗传性疾病都需要针对性的分子诊断技术。因此，分子产前诊断将是未来发展的技术重点。

2．无创产前基因检测：

    无创产前检测是产前诊断的又一个重要发展方向。目前，采用孕妇外周血胎儿游离DNA检测胎儿唐氏综合征的技术已经成熟并应用于临床。利用孕妇外周血胎儿DNA开展遗传性疾病的产前诊断为临床提供了一种无创产前诊断的可能。除了染色体数目异常，采用特制的基因芯片结合高通量测序技术，已经能够对某些单基因遗传性疾病进行无创诊断。

3．多学科协作：

    产前诊断将更需要多学科协作，尤其是临床遗传、产科和儿科医生的合作。先证者诊断、基因型表型关联分析等重要步骤都发生在产前诊断的准备阶段。现阶段，我国并没有独立的临床遗传专业；同时，临床医生对产前诊断路径的了解也非常有限。在未来的发展中，相关科室医生有必要了解产前诊断的路径，在先证者诊断的过程中为后续可能实施的产前诊断做好必要的准备。

4．产前诊断政策：

    随着临床需求的增加和技术的进步，政策与伦理储备也必然加强。今年，我国卫生和计划生育委员会妇幼处针对高通量测序技术检测唐氏综合征所发布的临床技术指南就是一个证明。产前诊断是预防遗传性疾病最重要的手段，只有在完善的法律框架、伦理准则和技术规范约束之下，产前诊断才能为遗传性疾病的预防提供更好的帮助。

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