持续的病毒复制可增加肝脏炎症和纤维化的发生危险,后两者是慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的前驱表现。肝硬化患者死于肝功能失代偿的危险显著增高。临床研究表明,有效抑制病毒复制可降低肝脏炎症以及随后肝硬化的发生危险。目前,未治疗的慢乙肝患者中病毒复制与肝硬化发生危险之间关系的资料还不充分。
中国台湾国立大学进行了“病毒载量升高与相关肝病/肝癌的危险评估研究”(the R.E.V.E.A.L.-HBV
Study),在未接受治疗的台湾成人HBV感染者中,采用敏感PCR法检测患者入组时基线HBV载量,评估其与肝硬化进展之间的关系。 研究方法
这是一项基于人群的前瞻性观察队列研究,在台湾7个镇区30~65岁的89293名成年居民中,23820名居民被纳入研究。受试者入组时提供一份血清样本;接受经过专门培训的公共健康护士的面访;接受超声检查以及血清基线HBsAg、HBeAg和ALT的检测。研究者采用PCR法测定基线血清HBV
DNA。
在23820名入选者中,4155例HBsAg阳性,其中3851例接受HBV DNA检测,
3774例最终被纳入分析。根据超声显示的肝脏表面形态、肝实质结构、肝内血管大小和脾脏大小进行综合评分,并由此诊断肝硬化。只要有以下一项特征,即诊断为失代偿性肝硬化:腹水、肝肾综合征、静脉曲张出血、肝性脑病。按照指南推荐的HBV
DNA水平进行分层,依次分为<104拷贝/ml组,1.0-9.9×104拷贝/ml组和≥105拷贝/ml组,计算肝硬化/失代偿肝硬化的累积发生率。因为本研究中肝硬化患者较多,故使更多的分层成为了可能。
结 果
395例患者最终被诊断为肝硬化。根据HBV DNA水平进行分组发现,随着HBV DNA水平的升高,肝硬化发生率逐渐增高,其中HBV
DNA载量≥1.0×106拷贝/ml组肝硬化发生率最高,相对危险(RR)达8.7(见表1);除外抗HCV抗体阳性患者外,这一趋势更明显。根据目前指南中推荐的HBV
DNA临界点(<104、1.0-9.9×104和≥105拷贝/ml),统计随访结束时各组肝硬化累积发生率,分别为5.8%、10.0%和32.3%(见图1)。
随访结束时,共有39例患者发生失代偿性肝硬化,发生率为89.4/10万人年,失代偿性肝硬化累积发生率同样随着基线HBV
DNA的水平而增高,HBV
DNA水平分别为<104、1.0-9.9×104和≥105拷贝/ml组的累积发生率依次为0.6%、0.3%和2.9%。
结 论
在未接受治疗的慢性HBV感染者中,基线HBV DNA水平是肝硬化发生危险的强预测因素;肝硬化发生率与HBV
DNA水平有数量依赖关系,即随着HBV
DNA水平的升高,肝硬化发生率也增高;即使对一些重要危险因素如年龄、性别、吸烟量、饮酒量和HCV混合感染等进行调整后,这种相关性依然很强,有统计学意义;1620例(43%)HBV
DNA水平≥104拷贝/ml的感染者中,289例发生肝硬化,占肝硬化总病例数的73%;即使在HBV
DNA无法检测出的感染者中,依然有386.1/10万人年的肝硬化发生率,提示对于HBV
DNA低至无法检测出的感染者,也不能掉以轻心,警惕今后发生肝硬化的危险。
本研究进一步提示,抑制病毒复制将降低HBV感染者甚至无症状HBV感染者的肝硬化发生危险。
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