二甲双胍是2型糖尿病治疗的经典一线药物。除了经典降糖药的角色，二甲双胍在其他疾病领域的潜在健康功效也始终受到关注，先前我们介绍过其在肺癌、乳腺癌、阿尔兹海默病等多种疾病中的研究。今年来又有多项有意思的研究发表，我们与各位读者分享二甲双胍的这些学术新进展。

　　常见乳腺癌风险降低

　　发表在肿瘤学年鉴（Annals of Oncology）的研究发现，2型糖尿病与乳腺癌的发展可能因乳腺癌的亚型（激素受体状态）而异。这项研究中，大多数2型糖尿病女性服用了二甲双胍，可能有助于降低雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的发生风险。

　　该研究招募了44541名35-74岁既往未诊断为乳腺癌的女性，平均随访8.6年后发现：

　　在入组至少1年后诊断出2678例乳腺癌。3227名女性患有2型糖尿病，2389名女性新发2型糖尿病，其中61％（n=3386）曾接受过二甲双胍治疗。

　　2型糖尿病与乳腺癌风险之间无总体相关性（HR 0.99），但三阴性乳腺癌（TNBC）的风险增加了40%（HR 1.40）。

　　与未患2型糖尿病的患者相比，服用二甲双胍的2型糖尿病女性ER阳性乳腺癌风险降低14%（HR 0.86）、ER阴性乳腺癌风险增加25%（HR 1.25）和TNBC风险增加74%（HR 1.74）。ER阳性和ER阴性乳腺癌风险的变化在统计学上均不显著。

　　长期（≥10年）服用二甲双胍，ER阳性乳腺癌风险降低更明显，降低38%（HR 0.62）。

　　二甲双胍可能降低乳腺癌风险的机制包括：改善胰岛素敏感性，并通过减少体内循环的胰岛素和胰岛素样生长因子的量来纠正高胰岛素水平，高胰岛素水平可能会激活参与癌症的细胞信号；二甲双胍也可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）来减缓乳腺癌生长，因为AMPK可抑制参与癌细胞增殖的通路；二甲双胍也可能抑制在乳腺癌发生和发展中起作用的雌激素受体，进而降低ER阳性乳腺癌的风险。

　　研究者总结道：“这些发现表明，患有2型糖尿病可能会增加患乳腺癌的风险，但服用二甲双胍可能会预防发生ER阳性乳腺癌，这是最常见的乳腺癌。二甲双胍似乎对ER阴性或三阴性乳腺癌无保护作用。我们不能确定TNBC风险的增加，是因为二甲双胍未起到保护作用，还是因为二甲双胍本身可能引起TNBC风险。”

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　　抑制细胞中HIV的复制

　　据世卫组织最新估计，全世界约有3800万人感染HIV。目前医生用联合抗逆转录病毒疗法（ART）抑制HIV复制，但许多患者仍显示出残留病毒复制和免疫损伤的迹象。而且即使是对ART药物反应良好的患者，也必须长期服药，因为HIV会将自己复制到一些感染细胞的DNA中，而药物无法清除这种病毒的基因。

　　此前研究发现，当HIV感染CD4 T免疫细胞时，能够通过促进CD4细胞的氧化磷酸化，从而增强病毒在细胞内的复制能力。发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）的这项研究，通过人类CD4细胞和具有人类CD4细胞的小鼠中开展的实验证实，二甲双胍能够抑制CD4细胞的氧化磷酸化，从而抑制细胞中HIV的复制。

　　此外，分析接受ART治疗的HIV患者的数据，研究人员还发现，经过6个月的治疗，与非糖尿病患者相比，患有2型糖尿病的患者（很多可能正在服用二甲双胍）血液中的HIV水平平均降低了33%。平均而言，糖尿病患者的基线CD4细胞水平更高，抗逆转录病毒治疗后CD4细胞水平恢复更快。

　　研究共同第一作者、UNC医学院遗传系助理教授HaitaoGuo博士说：“该发现提示，二甲双胍和其他降低T细胞代谢的药物可能作为治疗HIV的辅助疗法。”

　　减少HIV感染者的慢性炎症

　　另一项研究发现二甲双胍还可以帮助正在接受抗ART治疗的HIV感染者减轻慢性炎症。

　　虽然ART有助于改善HIV感染者的健康，但血清阳性个体发生慢性炎症相关并发症（如心血管疾病）的风险更高。这些健康问题主要是由于HIV病毒库在患者的记忆T细胞中持续存在，并导致其免疫系统不断被激活。

　　该研究的通讯作者、蒙特利尔大学（Université de Montréal）免疫学教授Petronela Ancuta说：“我们已经知道二甲双胍干扰mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）分子的活性，而mTOR分子会参与HIV基因组的细胞内增殖。HIV病毒库的大小与炎症水平有关，此前的研究已经证明用药物抑制mTOR可以相当大程度地抑制HIV在病毒感染患者细胞中的复制，从而减轻慢性炎症。”

　　研究者用二甲双胍治疗22例接受抗逆转录病毒治疗的非糖尿病HIV感染者，发现患者对药物的耐受性极好。而且，研究者在结肠活检中观察到二甲双胍的有益生物学效应。发现存在于结肠中的CD4 T细胞中mTOR的激活减少，以及某些炎症和肠道损伤的血浆标志物的减少。因此，二甲双胍具有肠道和全身作用。

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　　缓解早产先兆子痫

　　在母婴医学学会（Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM）2021年妊娠会议上公布的一项研究显示：在早产先兆子痫（preeclampsia）孕妇中，二甲双胍延长了妊娠近一周，也与新生儿住院的时间缩短有关。先兆子痫指孕期出现高血压、蛋白尿，以及头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状。血压正常的女性，先兆子痫通常在怀孕20周后开始。

　　该试验一共招募了180名妊娠26-31周的早产先兆子痫女性，所有的女性都在服用降压药。研究者随机分配受试者每天口服3g二甲双胍或安慰剂。其中有87名接受二甲双胍、84名接受安慰剂，两组的基线特征相似。

　　调整了依从性和剂量后，研究表明：

　　在147名持续治疗至分娩的女性中，二甲双胍组的中位分娩时间比安慰剂组晚8.4天（16.2 vs 7.4天，P=0.026）。

　　进一步分析100名继续服用全剂量二甲双胍直至分娩的女性，发现二甲双胍组的中位分娩时间比安慰剂组晚了11.4天（16.2 vs 4.8天，P=0.008）。

　　此外，二甲双胍组婴儿平均总住院时间为26天，而安慰剂组婴儿平均总住院时间为34天（P=0.007）。

　　但与服用安慰剂的女性相比，服用二甲双胍的女性可能会发生腹泻和恶心。

　　南非开普敦斯坦陵布什大学（Stellenbosch University）教授Cathy Cluver说：“二甲双胍可能是治疗早产子痫前期的药物。我们计划开展一项更大规模的研究，希望证实这些发现，为延长妊娠和改善新生儿结局提供方案。”

　　密西西比大学医学中心（University of Mississippi Medical Center）母婴医学主任Michelle Y. Owens教授说：“这项研究的样本量较小，剂量超过了在美国通常使用的剂量。而且该研究的人群是在南非，对全球其他人群的适用性降低。此外，使用二甲双胍延长妊娠可能会影响出生体重，因为二甲双胍有助于控制血糖，与未服用药物的女性相比，今后可能会降低出生体重。”

　　改善结节性硬化症的症状

　　一项发表在《柳叶刀》子刊EBio Medicine的研究发现，二甲双胍能够成功减轻结节性硬化症（TSC）相关症状，包括减少癫痫发作频率和脑肿瘤大小。

　　TSC是一种遗传性疾病，其特征是由于mTOR细胞内生长通路的抑制性调节丧失而发生良性肿瘤。因此，患有该疾病的人可能会在全身发生错构瘤（hamartomas），影响心脏、肾脏、大脑、皮肤，还有可能会毁容、甚至出现危及生命的并发症。由于肿瘤可以在大脑中形成，75%的TSC患者会患有癫痫，导致日常癫痫发作。

　　研究者招募了51名TSC患者，随机分配安慰剂或二甲双胍治疗1年，剂量与2型糖尿病给药剂量相似。其中27例患者患有室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），其中21例接受了癫痫发作频率评估。

　　研究小组发现，服用二甲双胍的人在一年内脑瘤体积缩小了21%，而服用安慰剂的人肿瘤体积增大了3%。服用二甲双胍的患者癫痫发作频率下降了44%，而安慰剂组仅下降了3%。

　　伦敦大学学院（University College London）儿科神经科学教授Finbar O'Callaghan说：“我们发现二甲双胍对治疗年轻TSC患者更有效。一天几次或一周多次癫痫发作的患者，在治疗12个月后无癫痫发作，而其他患者的癫痫发作次数也比之前少。接下来将在TSC患者中进行进一步的大规模试验，以确定二甲双胍的最佳剂量和效果。”