走进中国药科大学药物分析及药代联合实验室20周年系列报道——梁艳教授
分析测试百科网讯 中药是我国数千年的瑰宝，中药的现代化研究也是历年来我国5年科技战略规划里的重要部分，其中最重要的一个环节就是研究中药的药代动力学和毒性。当全球的小分子药物全力转向生物制药研发时，中药的作用再次提升到前所未有的高度。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央把中医药工作摆在更加突出的位置，中医药改革发展取得显著成绩。这些成绩的取得离不开科学家的工作，分析测试百科网联合岛津公司采访了中国药科大学药物分析及药代联合实验室梁艳教授。梁艳从师于王广基院士，主要从事中药复杂成分和生物大分子药物的药代-药效物质基础与作用机理研究。
中国药科大学药物分析及药代联合实验室梁艳教授
梁艳首先介绍了自己与药代动力学“结缘”的经历。2001年本科毕业后，梁艳来到王广基院士的实验室做技术员，主要负责岛津单级四极杆质谱仪的维护、保养工作，以及一些临床前药代和生物等效性研究。随着工作中接触日深，她逐渐对药代动力学产生了浓厚的兴趣。
2007-2010年间，梁艳在王院士的指导下攻读了博士学位，毕业后留校继续研究工作，并于两年后被破格评为副研究员。2014年访学美国密歇根大学回国后，梁艳被评为中国药科大学的特聘研究员，同时也是博士生导师。
在药代动力学研究领域深耕多年的梁艳，欣然为我们分享了她对该研究的认知。梁艳认为，药代动力学是一门值得“格物致知”的学科。所谓格物就是去研究事物的内部规律、探寻本源。具体讲，药代动力学众所周知是研究药物ADME的，但药物在体内作用的过程研究需要殷殷精研。
拿药物代谢来说，人类CYP酶至少包含 57 个基因和59个假基因，这些基因被分成了 18 个家族和 43 个亚家族，主要存在于人体的肾脏、小肠和肝脏组织中，药物进入体内后具体是如何代谢的，哪些代谢酶介导了药物的转化、有什么临床意义等，如果能做通、做透需要付出大量的时间与物质成本。
梁艳还认为药代动力学是一门易于“交叉融合”的学科。因为药代动力学贯穿了药物研发的全过程，且与药物发挥药效、产生毒性都息息相关，所以药代动力学可以和药学研究的各个学科进行交叉融合研究。真正把药物的体内外药代动力学特征弄明白，不仅可以极大促进药物研发，还能保证用药的科学性与安全性。
梁艳主要从事中药药代动力学和生物大分子药代动力学研究，谈到两者的异同她说：“近几年，我做了一些中药和生物药的PK-PD结合研究，二者的确是既有异曲同工之妙、又有大相径庭之处，其中主要的共同点是，两者都是非常复杂的体系，研究难度较大。”
关于相同点梁艳举例最近自己开展的脑蛋白水解物、脾蛋白水解物的研究。首先，无论是脑组织还是脾脏组织，其中蛋白都非常复杂，而蛋白本身的结构复杂，水解后会产生系列的肽段，首先需要寻找这些生物药中存在哪些蛋白，然后再计算这些蛋白的特征肽段，在对这些特征肽段定量分析的时候你会发现，每个特征肽段在质谱上会以带不同电荷的形式出现，有2价、3价、甚至5价6价的，而在每个不同折合分子量下又有不同碎裂方式，这种复杂性导致生物大分子的检测难度非常大。相似的，中药药代动力学也一样，中药方剂或单味药材中可能都存在不同类的化合物，比如灵芝孢子粉其中的活性成分包括多糖、三萜、脂肪酸等，如果想全面揭示中药体内外物质基础及其体内过程难度非常大。
当然区别之处也很大，大部分蛋白、多肽药物在体内容易降解、浓度低、半衰期短，量效关系不明显等；另外，很多蛋白药物，尤其单抗类抗肿瘤药物的作用靶标是清晰的，而中药的作用时常是弱结合和多靶点的，诠释作用靶标难度很大。
中药作为我国国宝，已经传承千年。梁艳分享了自己对中药的理解。
首先，中药历史悠久、种类繁多；“本草”一辞首见于《汉书》，在此之前，药物学文献称为“药论”，而编纂于嘉靖三十一年至万历六年间的药物学总结性巨著《本草纲目》中 ：共载药1892种。《本草纲目》以“部”为纲，以“类”为目对中药进行分类，共有水、火、土、金石、草、等十六部。各部之下再分若干类，如草部 被分为山草、芳草、隰草、毒草、蔓草、水草、石草、苔类、杂草等十一类。目前，中国各地使用的中药已达5000种左右，把各种药材相配伍而形成的方剂，更是数不胜数。
其次，中药作用机理复杂、发挥药效的影响因素多：传统中药及其方剂常有四气五味、升降浮沉、归经、十八反、十九畏、配伍及禁忌等。中药方剂还有君臣佐使，七情和合，有其自身内存规律和科学基础，不单是药物功效的相加或相减，而更具有减毒增效，优化组合的作用。关于中药四性的现代研究， 现在主要从对中枢神经系统、植物神经系统、内分泌系统、代谢功能等的影响进行研究。
此外，要打破中药安全无毒的认知：众所周知是药三分毒，实际上毒性也是指药物的特性；后来才用以专指毒性较大的药物。药之特性，用对了可以治病救人，用错了伤人害命。对于中药，一言以敝之，就是用毒药治病。医圣张仲景更有精辟之论：“药，以能治病，皆谓之毒，大凡可避邪安正者，均可称之为毒药“。随着中药的广泛应用，关于中药毒副反应的报道逐渐增多，公众对有毒中药的应用和其安全性的质疑也随之而来，为了避免和减少中药毒性反应的发生，合理应用有毒中药显得尤为重要。
关于研究中药药代动力学对中药发展的意义梁艳表示，中药药代动力学对于中药的研发意义重大，因为中药行业一直面临着“创新难有、改良不易、竞争无序、淘汰不力”的局面，近年来，医药产业全行业都在“提质增效”从而实现高质量发展，而对于中药产品来说，其内在质量还有待提高、基础研究需要不断加强，从而加快中医药的产业化和国际化，而中医药在现代化和国际化进程中还面临着巨大的挑战。而造成这种挑战的一个重要因素就是中药体内外物质基础不清、作用机制不明、毒效关系不知。
中药及其复方需要进行药代动力学研究，药及药代动力学研究是近十多年兴起的中药药理学分支，主要是用数学模型来定量描述中药各组分在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。（1）首先通过中药药源性成分在体内的吸收研究，可以揭示中药可能的药效物质基础是什么？（2）通过对中药的分布研究，尤其在靶组织内的分布研究，可以考察中药可能的作用靶标，揭示其发挥的是直接干预还是间接调控作用；（3）通过对其排泄、代谢研究，可以考察其是否会和其他药物联用产生DDI，或者中药成分间的协同拮抗作用。
总之，中药药动力学研究是阐明中药发挥药理活性及其产生毒性机理必不可少的环节。
整个药代动力学研究工作需使用大量的分析仪器，质谱在其中发挥了最大的作用。梁艳使用的质谱仪器主要包括两类，其中一类是高分辨质谱，如QTOF、IT-TOF等。这类质谱用于未知化合物及其代谢物、以及蛋白多肽的鉴定，也就是定性工作。
另一类则是GCMS、 LC-MS/MS等单位分辨率的质谱，一般是用于内源性物质（体内的代谢组、脂质组）和外源性药物及其代谢物的定量分析。
谈到对质谱的要求梁艳表示，定性工作对质谱的要求是：更高的分辨率、更高的质量准确度、更快的扫描速度、更高的灵敏度。相比之下，定量工作对质谱的要求更加注重其在重现性、灵敏度上的性能表现。
梁艳团队获得了丰硕的研究成果与荣誉，部分成果、荣誉包括：在领域权威期刊发表了多篇论文、研究成果获得江苏省科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖、国家科技进步二等奖等等。
这些成果和荣誉的获得离不开分析仪器。梁教授告诉我们，这些分析仪器在她们工作中发挥了非常重要的作用。药代动力学是描述药物在体内过程规律的方法之一，这些规律又是靠数据来模拟的，数据则主要靠仪器的采集和输出而来。甚至可以说，没有这些仪器，整个研究就只能纸上谈兵、画饼充饥。所以，分析仪器是实验建设过程中的重中之重。
梁教授还为我们举了一些小例子，其中一个例子就是她们基于岛津LCMS-IT-TOF等进行了系列开拓性的研究工作，建立了多项适用于复杂组分定性、定量的关键技术。
梁艳所在的实验室与岛津公司共建的联合实验室成立于20年前，岛津的仪器也伴随梁教授的科研生涯20载有余。梁教授对岛津公司的分析仪器深有感触。“首先，我对岛津产品最直接的感受就是琳琅满目，种类繁多，从分析天平到色谱、光谱、质谱再到医疗器械，感觉是只有你想不到的，没有岛津做不到的。”
第二点感触是：岛津公司的仪器经久耐用，质量过硬。她还亲切地介绍说实验室中配备了多种岛津的分析仪器，从单级四极杆、三重四极杆、IT-TOF到MALDI-TOF都有，有的5岁，有的已经20岁了。目前为止，这些质谱都没有更换过分子涡轮泵或者特别昂贵的高压板、电源等部件，维护成本非常低。
第三点感触是：岛津仪器的性能非常好，课题组20年前购买的2010A单机四极杆至今还能正常工作，且稳定性、重现性还很好；可以说，岛津一直在用强硬的质量打造常青的品牌。
第四点感触是：除了仪器本身的优良性能之外，岛津的售后服务出类拔萃，快捷、方便，一个电话随叫随到。工程师们从不计较工作时间和强度，何松宏、袁晓波、马新海等工程师经常会加班加点到深更半夜的情景令人动容，也让梁艳记忆犹新、感触颇深。
梁艳也回忆了自己学习期间以及实验室成立之初，岛津仪器给予的大力支持。梁教授在攻读博士期间发的JCA、DMD等工作都是基于岛津公司的2010A和IT-TOF完成的。
实验室建立之初更是主要依靠岛津的仪器，包括带紫外、荧光、电化学检测器的HPLC（那时用的工作站还是使用热敏纸打印的7A），后来的2010、 2010EV、20AD、20ADxr、30A，再到各种质谱。
岛津公司无论是在硬件建设方面还是助力成果输出方面都做出了巨大的贡献。梁艳对岛津公司长期以来的大力支持表达了诚挚的谢意。
“我们实验室几乎所有的研究方向都要依托于仪器分析，无论是经典的临床前/临床PK，还是中药药代、大分子药代，组学研究还是靶标的发现，都需要进行一系列的测试工作。”梁艳谈到未来规划时说，“我们希望加强多组学平台的建设，比如脂质组、蛋白组、靶向蛋白组等关键技术的完善。另外，我的恩师王广基院士也一直强调药物或者内源性分子不仅要能测得到，还要能看得见。我们对岛津公司的质谱显微镜技术期待已久，同时也期待和岛津公司一如既往地继续合作，取得共赢。”
梁教授在采访结尾诉出了与岛津公司共同的愿景，“感知责任、优质回报、合作共赢”，希望通过与岛津公司的通力合作让彼此机缘生根、情谊愈深、成果缤纷。
梁艳最后引用了《秦风·无衣》中的名句为联合实验室和岛津公司送上了美好的祝愿：与子同泽、与子偕作；与子同裳，与子偕行；与子同德，与子共赢。期待与岛津公司共同努力，创造更加美好的明天！
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