t(9;22)(q34;q11)在分子水平上导致BCR－ABL融合基因形成，见于95％左右的慢性髓系白血病（CML），25％的成人B细胞急性 淋巴细胞白血病（B－ALL）和2－4％的儿童ALL，少见于急性髓系白血病（AML）。遗传学除t(9;22)外常伴有额外染色体核型异常，常见的 有+Ph、+8、i(17q)、+19、+21等。极少数患者伴有AML特征性染色体核型异常，如t(8;21)、inv(16)、t(3;3)、 t(15;17)等。迄今为止，国内未见t(9;22)同时伴有t(9;11)的报道，1例Ph+同时伴t(3;21)的报道、Ph+伴inv(16)和 Ph+伴t(8;21)偶见报道。近来，我们探讨了t(9;22)同时伴有重现性染色体异常急性/慢性髓系白血病的研究，并研究其实验室和临床特征，现将 结果报道如下。
材料和方法
我们纳入了共计1382例伴有t(9;22)易位的血液肿瘤患者，其中男性834例，女性548例，男女之比为3:2，发现其中5例(0.36％)患 者同时伴有重现性遗传学异常，对这5例患者进行了细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学 (Cytogenetics)和分子生物学(Molecular biology)的MICM综合诊断，同时应用间期及中期FISH确证了这5例患者中Ph+与重现性染色体异常并存的罕见遗传学改变。
结果
2例伴有t(9;11)(p22;q23)异常的患者经过染色体核型分析及BCR/ABL1、MLL/AF9的中期FISH证实了t(9;22)和 t(9;11)均存在于同一个染色体中期分裂像内，且异常的9号染色体均出现在同一条9号染色体上，即der(9)t(9;22)t(9;11)，其中1 例除der(9)t(9;22)t(9;11)外还伴有t(5;7)(q31;q21)，使用PDGFRB(5q32－q33)双色分离探针进行中期 FISH发现，一个PDGFRB(5q32－q33）基因在7号染色体上，确证了t(5;7)易位，核型和FISH结果见图1－2[1A－2F]；同时也 分别进行了融合基因定量PCR检测，BCR/ABL1和MLL/AF9融合基因峰形图结果见图[1E,2G]。
另外3例中除存在t(9;22)易位以外，1例伴有t(3;21)(q26;q22)，1例伴有t(8;21)(q22;q22)，1例伴有 inv(16)(p13)(q22)；除伴有t(8;21)的病例行间期FISH外，其余2例均进行了中期FISH验证核型的结果。例3伴有 inv(16)(p13)(q22)的患者进行了BCR/ABL1和CBFΒ两个中期分裂相荧光原位杂交的检测，结果均为阳性，染色体核型与中期FISH 见图3[3A－3D]。例4伴有t(3;21)的患者在同一个分裂相里BCR/ABL1融合基因阳性，且染色体中期EVI1的FISH也为阳性，断裂点位 于21号染色体上，分子生物学显示融合基因BCR/ABL1和AML1－MDS/EVI1阳性，染色体核型与中期FISH见图4[4A－4D]。例5患者 的BCR/ABL1和RUNX1－RUNXT1的间期FISH均阳性，核型和FISH见图5[5A－5C]。
5例患者中的3例初诊为CML，均经伊马替尼治疗后复发，其中伴有t(9;11）的两例复发为AML－M2，伴有t(8;21)的为CML加速期；另 外两例初诊时即为AML－M5，没有CML病史。这5例患者预后都极差，在1周至8个月内均死亡，实验室资料见表1。3例通过伊马替尼治疗后复发的患者初 诊时均为典型的CML，只伴有t(9;22)易位，也只存在BCR/ABL融合基因异常；复发后出现了额外的染色体异常，且形态学和疾病进程也发生了改 变，5例患者形态学和流式细胞学结果见表2。
结论
t(9;22)(q34.12;q11.23)导致了Ph染色体及BCR/ABL融合基因的形成，可见于约95％的CML，25％的成人B－ALL和 2－4％的儿童ALL，但在AML中极其少见，而t(9;22)伴有重现性染色体异常的AML则更为罕见。多数单纯伴有t(9;22)染色体异常且无 ABL激酶突变的血液肿瘤患者可通过TKI的治疗带来长期获益，而本研究纳入的5例Ph+合并重现性染色体异常的患者经TKI治疗，预后未得到明显改善， 此外，由于其罕见性，目前国内外尚无针对伴有此类异常白血病的诊疗指南，回顾既往有限的文献报道，在患者达到CR后行异基因造血干细胞移植 （allo－HSCT）可能是延长生存的首选治疗方式。
11q23重排发生在CML中极为罕见，至今文献报道的病例不到1％，存在t(9;22)易位的CML在疾病进展过程中极少伴随着t(9;11)的出 现，目前文献报道不超过5例，中国还没有报道。在我们的研究中发现t(9;22)伴有t(9;11)易位的比例更低，仅为0.14％（2/1382）。2 例均为初诊时CML经过伊马替尼治疗后复发的患者，且均在复发6个月内死亡。2例患者在初诊为CML时只具有t(9;22)这一个遗传学异常， t(9;11)是在疾病进展为AML过程中伴随出现的。其中1例除伴有t(9;11)以外还伴有t(5;7)的易位，但是2个病例的生存期没有太大差异， 所以t(9;11)可能对CML的疾病进程影响更大。t(9;22)与t(9;11)同时存在一个克隆里，可能会影响多能干细胞的分化与发育， 11q23/MLL重排可能是多能干细胞激活的基因，t(9;11)可能诱导原始细胞在分化过程中缺失。因此t(9;11)出现在t(9;22)易位的肿 瘤患者中，加速了肿瘤细胞的恶化及疾病的进程，对预后的影响更大。
1992年至今，国际上一共报道过5例t(8;21)和t(9;22)并存的患者，基本是CML急粒变患者。例5这个病例已于2019年发表在中华医 学遗传学杂志，所以此处不做详尽描述。例1同时存在t(9;22)和t(3;21)和例4同时存在t(9;22)和inv(16)在初诊时均诊断为 AML－M5，两名患者都没有CML病史，在治疗过程中6－8月死亡。t(3;21)(q26;q22)形成融合基因AML1－MDS/EVI1，可以通 过逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）或EVI1的FISH检测，常见于MDS及AML中，与t(9;22)(q34;q11)同时出现极为罕见，目前为 中国发现的第二例，国内首次报道的为CML患者在加速过程中出现t(3;21)(q26;q22)，但本研究中此例同时存在t(3;21)和 t(9;22)的患者，发病时即为AML。以往的研究中，t(3;21)(q26;q22)多见于CML急粒变或治疗相关的MDS及AML患者,并且认为 这种额外染色体改变是白血病形成、进展过程中的获得性异常。
Inv(16)多见于AML，伴有嗜酸性粒细胞增高，常见于AML－M4EO亚型。Inv(16)同时伴有t(9;22)的AML极为少见，文献报道 多见于CML加速或急变过程中出现的克隆演化。我们研究的病例没有CML病史，初诊诊断为AML－M5，形态学和流式细胞学也没有嗜酸性或嗜碱性粒细胞增 高。初诊时检测ABL激酶突变阴性，但治疗过程中出现ABL激酶突变阳性，预后很差，6个月后死亡。
肿瘤细胞的演化及疾病表型与染色体的改变有关，CML出现额外染色体改变是疾病进展的一个最重要的标志，在CML中克隆演化的预后因素与染色体改变的 类型及疾病进展的阶段有关。如出现三体8，i(17q)及复杂核型均为预后较差的遗传学改变，但是我们的研究表明出现重现性遗传学异常的患者预后更差，5 例患者在4－9月内均死亡。不过因发病率极低，病例较少，仍需要今后积累更多的病例来研究其预后特征。随着检测技术的发展和进步，越来越多血液肿瘤的染色 体异常被精确检出，这使得我们对疾病的发生、发展有了更深入的认识，有利于今后发现及鉴定出新的亚组或亚型，以便更好地进行个体化治疗，使患者最大程度获 益。
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