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饶毅:上海药物所论文否定了裴钢-凌堃论文主要结论

2021-7-20 12:15

  全世界生物医学界和教科书都公认G蛋白偶联受体(GPCR)需要七重跨膜区才能起到信号转导的功能。这一公认几十年未改变,即使裴钢-凌堃在1999年就发表论文号称只要五重跨膜就足够有几乎完整的信号转导功能。

  2001年4月1日,凌堃提交给中国科学院大学被批准获得博士学位的论文,更是号称只要一重跨膜就可以。

  这些结果从来没有几个人相信。

  2021年7月6日,中国科学院上海药物研究所四个课题组合作发表论文,实际提供了直接证据,否定了裴-凌的结论。他们发现只要突变单个氨基酸,GPCR就大大失去信号转导的能力。其中三个氨基酸就在裴-凌去除的大片段之中。

  除了这篇公开发表的论文之外,中国还有科学家直接按照裴-凌原文直接去除同样的大片段,发现裴-凌的五重跨膜蛋白更是没有信号转导功能。这一结果也有人寄给饶毅了,也提交给法院了,在此一并公布。

  凡是继续相信裴-凌的生物学研究人员,可以实名联系饶毅,获得中国某实验室制备的DNA,自己亲自验证裴-凌结果到底能不能被重复。有结果或高明的想法,应该与关心科学真理的人共享,而不是几个人在暗处秘商对付人、却不应对科学实验结果。这种行为不是现代科学界的正常行为。

  本文分七重进行叙述。

   【一 裴钢-凌堃论文明辨是非的意义】

  当论文涉及无关紧要的事情,是否应该搞清楚,不同的人会有不同意见。

   当论文涉及重大科学概念的时候,任何严肃的科研工作者(不需要是达到科学家程度的科研工作者)都会认为应该搞清楚。

   科学毕竟不是儿戏,不能随随便便。

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  裴钢-凌堃于1999年在《美国科学院院刊》发表论文,声称G蛋白偶联受体(GPCR)不用正常的七重跨膜,而只有五重跨膜就可以。

   裴钢-凌堃的论文要么错了,要么是重大突破。

   GPCR是包括中国在内的全世界生物学和医学本科生和研究生都必修的内容。如果因为中国一篇奇特的论文,只有中国有些老师教学生其他科学家不相信的结果,就会引起问题:是坚持真理,还是坚持谬误?

   【二 上海药物所GPCR结构专家的最新论文】

  中国科学院上海药物研究所,来源于二战前的北平药物研究所,长期是中国最优秀的药物研究所,我曾经两次介绍其历史上的优秀研究成果。

  虽然近年上海药物所在某方面被很多人认为有重大失误(不排除某些所领导人的严重失职),但它目前是中国研究GPCR结构的最好的单位之一。

  2021年7月6日,属于中国科学院上海药物研究所、国家药物研究重点实验室、上海科技大学生命科学与技术学院(简称“上海药物所”)的研究人员,四个课题组合作在《自然 通讯》上发表论文,解析了一个GPCR的结构。

  这个GPCR是CCR5,正是裴钢-凌堃研究的两个受体之一。数年前国外研究过这一受体的结构,但上海药物所的结构生物学专家解析了CCR5与其自然配体(RANTES)结合的复合体结构。

  上海药物所的论文,提供的证据,可以直接否定裴钢-凌堃的论文。

  裴钢-凌堃用的简称五重跨膜的CCR5,实际缺失了第一、第二跨膜区外还缺失了第三跨膜区的几个氨基酸,缺乏了从第36位到第107位共72个氨基酸的一大段序列。

  裴钢-凌堃的论文号称,缺失这72个氨基酸之后,CCR5在其自然配体RANTES刺激下,可以几乎与七重跨膜一样的(接近百分之百地)将信号从细胞膜外转导到细胞膜内(裴钢-凌堃的结果见她们论文的第3、4、5图)。

   下图为裴钢-凌堃图1的截屏,这里补充了红色标注,显示上海药物所突变的单个氨基酸的部位(Y37、W86、T105):

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  上海药物所的论文首先显示配体与CCR5的结合位点包括裴钢-凌堃所去除区域的氨基酸(如47、83、86、105)。这些结果的推论是,因为配体与CCR5受体结合需要这些位点,如果失去它们而不能结合,自然就谈不上转导信号。

  (药物所论文第3页:配体RANTES结合CCR5受体的多个跨膜区,包括第一、第二和第三跨膜区;

  药物所论文第5页:配体RANTES结合第二跨膜区的第86位氨基酸、第三跨膜区的第105位氨基酸;

  药物所论文第6页:配体RANTES的特定氨基酸Y3结合CCR5的第37位、第83位、第86位氨基酸)。

  上海药物所还发表结果,直接显示去除第37位、第86位或第105位的任何一个氨基酸,都大大降低信号转导,这一结果的文字叙述在药物所论文第6页,数据显示在药物所论文附图8c。

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  而裴钢-凌堃号称去除含这三个氨基酸的大片段(72个氨基酸)之后,信号转导几乎百分之百如正常(裴钢-凌堃有关信号转导的结果见其论文的图3、4、5)。

   这些结果直接表明,缺乏这些氨基酸之一就难以转导信号,如果缺乏大段,那么就更没有信号转导的可能性,也就是说裴钢-凌堃的结果不可能是对的。

   【三 以细节捍卫裴钢-凌堃之路已被铁的事实所阻断】

  不排除有人会继续为裴钢-凌堃辩护(甚至出现某些作者惧怕裴钢而不敢严守真理),扭曲地辩论:去掉大片段,不一定比去掉单个位点的表现更差。

  可惜,这种辩护也被事实所否定。中国已经有实验室制备与裴钢-凌堃一样的大片段缺失的CCR5(同样去除第36至第107位的72个氨基酸),也就是裴-凌的五重跨膜CCR5,而且证明这样的五重跨膜CCR5受体毫无信号转导作用。

  他们通过共同认识的中间科学家,把结果给我了,下图是他们结果的截屏(图上半部分七重跨膜的CCR5在配体RANTES刺激下可以转导信号,图中下半部分显示五重跨膜的CCR5不能):

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   【四 凌获得博士、裴为导师的论文中一重跨膜】

  有趣的是,凌堃在2001年的4月1日提交自己的博士论文。

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  论文的研究结果第一部分是其在美国发表的五重跨膜。

  而博士论文还有石破天惊的第二部分结果:一重跨膜(单次跨膜)的受体信号转导功能也基本百分之百类似与七重跨膜的受体。

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   如果有极少数生物学界十分糊涂或没有良心的人敢于捍卫五重跨膜,恐怕没有一个学过生物的敢于捍卫裴钢指导的凌堃的博士论文中“一重跨膜”部分。

   不能排除这样的可能性:今天的裴钢和凌堃,看到这篇批评,都不敢出来捍卫一重跨膜的结果。

   事实证明,要裴钢或凌堃公开认错是不太可能的。

   但是,认识他们的人,应该私下问他们。

   特别是有几个非常积极地在院士群体中散布所谓裴钢-凌堃已经被重复了的观点,他们就应该问裴钢这个问题:一重跨膜你还相信吗?

   估计曾经支持裴钢的张曙光,现在也不敢出来支持凌/裴所谓一重跨膜有信号转导功能的结论。

   这些积极支持裴钢的人,应该有所思考,然后决定自己是尊重科学、尊重事实、追求真理,还是小团体的江湖第一、个人关系第一。

   按我对不久前入选院士的裴钢夫人马兰的理解,她就不可能相信一重跨膜。她要是公开说一重跨膜、五重跨膜都是对的,我可能就会惊讶的从此永远不再为此发声。

   继续积极支持裴钢的人,不应该躲在暗处秘商怎么对付人,而应该拿出事实、按照逻辑,公开证据、以理服人。在科学的事实面前,不敢公开而秘密写信的是违反科学基本规范。参与这种活动的人应该把自己改称“中国江湖院生物医学支”,以免牵连中国科学院数理化等绝大多数尊重科学的学科的人、和中国科学院生物医学部尊重科学的那些科学家。

   【五 请拿出事实、拿出实验证据】

  最后,如果有人不信否定裴钢-凌堃结果的证据,甚至继续捍卫其不可重复的结果,欢迎他们自己制备同样的DNA,重复比较五重跨膜与七重跨膜GPCR的信号转导功能。

  因为其他实验室给了我七重和五重跨膜CCR5(和CXCR4)的DNA,欢迎任何实名科学家、科研工作者从我这里获取这些DNA。获得后,请用DNA测序验证确实是缺乏36至107氨基酸的“五重跨膜”CCR5,然后可以自己亲自或请实验室的学生重复裴钢-凌堃的实验,亲眼见证裴钢-凌堃实验结果的不可重复性。

  如果不敢重复实验,却坚持捍卫自己的错误、或不顾事实坚持捍卫其他人奇特的被反复证明的错误,就很奇怪了。

  科学,难道不是依据事实、依赖可重复事实的严肃事情?

  不会有人认为科学是可以被人玩弄的儿戏吧?

  在什么时间、地点、人群里面,科学是可以被任意改变结果的儿戏?

  这是我们每一个科学工作者、每一个有良心的人,需要思考的问题。

  【六 论文引用】

  裴钢-凌堃论文:

  Ling K, Wang P, Zhao J, Wu Y-L, Cheng Z-J, Wu, G-X, Hu W, Ma L and Pei G (1999) Five transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: Functional five-transmembrane domain chemokine receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 96:7922-7927.

  上海药物所论文:

  Zhang H, Chen K, Tan Q, Shao Q, Han S, Zhang C, Yi C, Chu X, Zhu Y, Xu Y, Zhao Q and Wu B (2021) Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5. Nature Communication 12:4151.

  【七 上海药物所有关文字截屏】

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附图8c

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附加:凌堃论文“一重跨膜”结果部分截屏

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