2010年公布的中国高血压控制现状调查（CHINA STATUS）结果显示，即使是在三甲医院门诊，接受降压治疗患者的血压平均达标率仅为30.6％，而药物联合降压的比例只有49％。由此可见，降压达标已经成为当前防止心脑血管疾病的首要任务，而降压药物联合治疗是提高血压达标率的重要手段。

    联合用药的原则是，药物的作用机制互补、降压作用相加、不良反应减少或抵消。目前临床应用的降压药物联合方案多达十几种，但它们之间的降压效果、靶器官保护作用和耐受性可能存在差异，临床地位有所不同。基于上述背景，2010年美国高血压协会（ASH）发表了“联合应用降压药物意见书”（J Am Soc Hypertens, 2010, 4 （1）： 42），将各种联合治疗方案重新评估后归纳为3类，即优先选择、一般选择和不推荐常规应用的联合方案，这对临床实践具有重要指导价值。

    一、优先选择的联合降压方案

    包括肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（RASI）分别与低剂量噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂（CCB）联合这两类方案。

    1. 低剂量嗪类利尿剂与RASI联合

    噻嗪类利尿剂与RASI包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和直接肾素抑制剂联合，可针对调节血压的神经内分泌和容量两种机制。噻嗪类利尿剂还可以降低血管平滑肌内Na+浓度，通过离子交换机制，使细胞内Ca2+减少，从而增强RASI的扩血管作用；而RASI可减少噻嗪类利尿剂所致的 RAS激活和低血钾等不良反应。

    低剂量嗪类利尿剂与RASI联合，特别适用于重度高血压、单纯收缩期高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、合并糖尿病或肥胖的高血压；并且费用增加极少。该联合方案的靶器官保护作用已被近年来陆续揭晓的多项随机临床试验所证实，包括：确立的脑卒中二级预防作用（PROGRESS研究）、降低老老年高血压者患者的心血管死亡和全因死亡（HYVET试验）、减少糖尿病患者心血管死亡和肾病并发症风险（ADVANCE 研究）。

    RASI联合噻嗪类利尿剂的局限性：双侧肾动脉狭窄、妊娠和痛风为禁忌证。由于氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管，肾功能对其药代动力学参数有很大影响，故在合并慢性肾功能不全时不宜使用。此外，慢性心力衰竭时，由于治疗所需的药物品种与剂量有较大个体差异，也不宜将这类药物的复方制剂作为治疗选择药物。

    2. RASI联合二氢吡啶类长效CCB

    RASI和长效CCB的联合使用，提供了两条不同但却互补的降压途径。CCB和RASI 均能导致血管舒张，但是CCB主要引起动脉舒张，而ARB则对动脉和静脉均有舒张作用。CCB和RASI分别对对低肾素、高肾素患者更有效。此外，CCB有利尿和排钠的作用，而这种作用可进一步加强 RASI的降压作用。联合使用RASI能够减弱 CCB代偿性激活交感神经系统、进而导致RAS活化的不良影响。

    在强效降压的同时，可使患者获得以下额外受益：RASI减少心衰发生、保护肾脏功能；长效CCB具有抗动脉粥样硬化、减少心肌缺血作用，两类药物联合提供更全面的靶器官保护作用。此外，ARB通过舒张静脉减少CCB引起的踝部水肿。

    ACCOMPLISH试验对比了ACEI联合氨氯地平或氢氯噻嗪的降压效果以及靶器官保护作用。两种联合方案比较，心血管事件作为主要终点事件存在20％的差异，其后公布的慢性肾病以及糖尿病人群的亚组分析，再一次证明了RASI联合CCB这一组合的卓越保护作用。因此，对于以ACCOMPLISH试验入选为代表的心血管很高危人群（例如既往有心梗史、已做过冠脉重建术、因不稳定心绞痛住院、eGFR＜60 等），CCB与RASI联合方案可能优于RASI +利尿剂方案。

    二、一般选择的联合降压方案

    可接受的合方案包括β受体阻滞剂分别与利尿剂、钙拮抗剂的联用等，在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面存在某些不足。

    1. 二氢吡啶类CCB联合β受体阻滞剂

    两药联合对交感活性与容量机制进行双重阻断，使降压作用明显增强。β受体阻滞剂可抑制CCB扩血管所致反射性交感神经兴奋，而CCB可抑制由于长期使用β受体阻断药所致的外周动脉阻力增强。有关研究表明，目前尚缺乏该方案对靶器官保护的临床试验和改善心血管终点事件的大规模临床研究。

    2. CCB联合利尿剂

    有观点认为利尿剂和CCB的降压作用，均与扩张血管及轻度利尿有关，理论上无迭加降压作用。可能更适于低肾素高血压如多数老年高血压患者。两药联合并不能克服彼此引起的不良反应。由于我国的FEVER研究证实，二氢吡啶类CCB与噻嗪类利尿剂联合，可降低高血压患者脑卒中发生风险；而VALUE研究也证实HCTZ联合氨氯地平治疗的有效性，因此我国的高血压指南将该联合方案列入了优先选择的联合方案。

    3. β受体阻滞剂联合利尿剂

    β-受体阻滞剂通过降低心输出量、抑制交感活性和减少肾素分泌发挥降压作用，能够抑制噻嗪类利尿剂所致的交感神经系统和RAAS激活；而利尿剂降低血管平滑肌对缩血管物质的反应和促进钠排泄，可以抵消长期使用β受体阻滞剂所致的缩血管及水钠潴留的作用。该方案虽具有较好的降压效果，但可能增加糖代谢异常和性功能障碍风险。尽管如此，该联合用药仍是可推荐的联合治疗，但不推荐用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者。

    4. 噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合

    噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用部分增强降压效果，能够减少低钾血症发生，防止镁经肾脏丢失，此外还可避免可能与低血钾引起的糖代谢紊乱。噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂合用的降压效果依赖于健全的肾功能，当肾功能明显减退时，其降压作用减小，且易导致高钾血症。

    INSIGHT研究３年随访的结果未能证明硝苯地平控释片比复方阿米洛利有进一步减少主要心血管事件的作用。但在合并糖尿病患者中发现，利尿剂组二级终点事件发生率显著高于CCB组，提示噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合不大适宜于高血压合并糖尿病患者。

    应该指出，不管是优先选择还是一般选择的联合用药方案，如能使用单片复方制剂，其“一天一片”的给药方式，简化了用药方案，提高了患者依从性，是强化、优化和简化治疗方案的体现。

    三、不推荐的联合降压方案

    这些联合方案的共同特点是所产生的附加降压效果较小，不良反应风险明显增加。

    1. ACEI联合ARB

    从理论上讲，ACEI与ARB的联合可以更完全地阻滞RAS系统的活性，同时又可保留缓激肽的有益作用；但是两种相似类型药物的联合，可能只适合于治疗某些顽固性高血压或心力衰竭病例。这种联合也未得到临床支持。ONTARGET研究显示，ACEI 与ARB联用并不能减少心血管终点事件发生，却显著增加了不良反应风险。或许目前人们对于RAS系统调控作用的认识还十分有限。

    2. RASI联合β受体阻滞剂

    两类药物联合时因β受体阻断药降低肾素水平，可减弱ACEI的作用，降压幅度很有限。但从靶器官保护的角度来讲， β阻滞剂与RASI的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，此外，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。

    3. β受体阻滞剂联合非二氢吡啶类CCB

    该联合方案可抑制房室传导，导致严重心动过缓或心脏传导阻滞。对老年人，有病态窦房结综合征、传导阻滞者慎用或忌用。

    4. 中枢降压药联合β受体阻滞剂

    两类药物联合虽可协同降压用于治疗重度或难治性高血压，但突然停药后易使血压反弹。ALLHAT研究中因为多沙唑嗪的心血管事件（主要是心力衰竭）明显多于氯噻酮而提早终止，而其导致的水钠潴留可能是引起心衰发生率增加的主要原因之一。目前临床上已不将α受体阻滞剂列为一线降压药物。 结语：药物联合降压治疗是提高血压达标率的重要手段，不同联合方案的临床地位有所不同。将各种联合治疗方案归纳为优先选择、一般选择和不推荐常规应用三类，对临床实践具有重要的指导价值。