超过12小时的STEMI患者的再灌注策略

   急性ST抬高性心肌梗死的早期再灌注治疗一直是临床上受到高度关注的问题，通过大量的动物试验和临床研究发现，如果在心梗早期开通梗死相关血管可以减少梗死心肌范围，保留心室功能并提高生存率，且这种获益是时间依赖的（time dependent）。因此，目前公认对症状开始12小时内就诊的急性ST抬高性心肌梗死患者应尽早行再灌注治疗，ACC/AHA和ESC的指南均将其作为I类推荐。但是，临床上有大量的患者因为各种原因就诊时距症状出现已超过12小时，据多项临床研究（GRACE、TETAMI）的统计，这些患者占了所有因急性心肌梗死就诊患者的 12-40％。因此，对这类患者的处理策略是实践中常见的问题，然而由于缺乏大规模的临床研究，对这类患者的治疗策略一直存在争议，这里我们将对这个问题进行讨论。

    1.溶栓治疗的地位

    Reimer等在1977年提出急性血管闭塞后心肌坏死为渐进性发展的一个过程，并在6小时左右达到高峰，即着名的“波前现象”（Wave Front Phenomenon），自此以后，临床医生认识到早期开通梗死相关血管的重要性。药物溶栓是最早得到研究并证实有效的再灌注治疗方法，然而溶栓的有效性与梗死时间明显相关。TIMI研究表明，2-4小时内使用链激酶可以使45％的闭塞血管恢复TIMI 3级血流，而在超过6小时后使用链激酶将使这个比例下降到17％。在GUSTO-1研究中，心肌梗死后2小时内溶栓的30天死亡率为5.5％，而4小时后再溶栓的死亡率将上升至9％。可见溶栓的作用随着梗死时间的延长而逐渐消失，其中最大的原因是随着时间的推移血栓机化的程度增加，从而导致溶栓开通血管成功率的下降。此外，晚期使用溶栓药物更容易造成出血和心梗后心脏破裂也是导致死亡率增加的一个重要原因。因此，目前的指南均只推荐溶栓治疗应用于12小时以内的STEMI患者。然而，考虑到介入治疗相较于溶栓在血管开通成功率和出血发生率上的优势，许多学者对12小时的界限是否同样适用于介入治疗提出质疑。

    2.介入治疗的价值

    对于超过12小时的急性ST抬高性心肌梗死是否应行介入治疗，ACC/AHA和ESC的指南均做出了一定程度的讨论。其中，2008年的ESC指南认为，对于超过12小时就诊而症状或心电图提示有持续心肌缺血的患者应该行PCI再灌注治疗（IIa类推荐，C级证据）；对于12-24小时就诊而无症状的患者可以行PCI治疗（IIb类推荐，B级证据）；对于超过24小时就诊而无缺血症状的患者不应对梗死相关血管行 PCI治疗（III类推荐，B级证据）。而ACC/AHA的STEMI指南中认为对于超过12小时就诊且存在持续心绞痛、再发心梗、心功能不全（LVEF＜40％）、心源性休克或严重的室性心律失常的患者，应该考虑行PCI再灌注治疗（I-IIa类推荐，B-C级证据）；而对于超过24小时就诊的无症状患者，不应该行PCI治疗（III类推荐，B级证据）。

    ACC/AHA指南对于超过12小时STEMI患者的PCI治疗推荐主要是基于OAT研究（Occluded Artery Trial）的结果。OAT研究入组了2201名急性心肌梗死后3-28天且之前未行再灌注治疗的患者，随机分为介入治疗组和保守治疗组。排除标准包括心源性休克、NYHA心功能III-IV级、持续心绞痛发作、严重左主干或三支病变等。平均随访3.2年后发现，尽管介入治疗组较保守治疗组在持续血管开通方面有优势（83 vs. 25％），但是在全因死亡、再发心梗、严重心衰等一级终点上，介入治疗组较保守治疗组无显著差异。OAT研究是迄今在STEMI晚期介入治疗方面最大规模的临床试验，无疑其结果具有重要意义。自1989年Braunwald等提出开通动脉假说（Open Artery Hypothesis）后，人们一直认为，晚期开通梗死相关血管虽然不能减少梗死心肌范围，但是血管开通后可以在改善舒张功能、防止左室重构、减少疤痕组织形成、提高心肌细胞电稳定性等多方面发挥作用，并进而改善心梗后远期生存率，而OAT研究对该假说的否定使当时的学术界引起震动。

    当OAT研究结果于2006 年在新英格兰医学杂志上公布后，许多学者指出OAT研究在试验设计和实施过程中存在缺陷。首先，OAT研究的排除标准包括左主干病变、严重三支病变、心功能衰竭、残余心绞痛等高危患者，而仅仅入组了无症状的单支或双支血管病变这样相对低危的患者，并因此导致样本量从最初设计的3200名减少至实际的2166名。其次，OAT研究将PCI成功的指标扩展至术后TIMI血流1-2级，而实际上目前公认只有术后TIMI血流3级才能提示供血心肌得到灌注。再有，OAT研究中未充分使用血栓抽吸装置也是导致介入治疗成功率不高的部分原因，随着TAPAS研究的出现，临床上对急性血栓性病变进行抽吸治疗已逐渐成为常规，而实践中也确实发现应用抽吸导管等装置后无冠脉内复流现象得到明显减少，并使PCI术后TIMI血流3级恢复率大大增加。综上所述，OAT研究也许并不能代表真实世界的情况。Abbate等指出ACC/AHA 指南中忽略了其它相关临床研究的结论，比如ALKK研究和SWISSI II研究。这两项研究将心梗后血管完全闭塞和次全闭塞的患者同时纳入，因此更能代表真实世界，而两项研究的结果证实接受介入治疗的患者生存率明显升高。

    迄今为此直接针对超过12小时的STEMI患者是否应行介入治疗的研究多来自小规模的临床试验，其中最大的BRAVE-2研究是一项随机对照试验。该研究共入组了365 名急性心肌梗死后12-48小时且无症状的患者并随机分为介入治疗组（182例）和保守治疗组（183例），5-10天后通过SPECT评价最终的左室心肌梗死范围并作为一级终点，研究同时将30天后全因死亡、再发心梗、卒中发生率作为二级终点。BRAVE- 2研究发现接受介入治疗的患者较保守治疗组的最终左室心肌梗死范围明显减少（8％ vs. 13％，P＜0.001），而在二级临床终点方面虽然因样本量原因没有得出阳性结果（4.4％ vs. 6.6％，P=0.37），但是介入治疗组仍使MACE事件发生率下降了33％。此外，在所有纳入该研究并行冠脉造影的患者中发现，尽管距心梗发生已有12-48小时，仍有50％的梗死相关血管保留一定程度的前向血流，而在剩下的 50％完全闭塞病变中有44％存在侧支循环。也就是说，73％的患者在心梗后相关心肌仍有前向残余血流或侧支循环供血，这些血供能在一定程度上保留缺血心肌活性，并使患者受益于进一步介入治疗后的血流再灌注。

    动物实验证明，仅需20％的残余前向血流即可维持心肌细胞的无氧糖酵解和脂肪酸代谢并使心肌进入冬眠状态。即使血管完全闭塞，也可以通过缺血预适应、侧支循环等机制维持心肌细胞的活性。多项临床研究也证实，残余前向血流的存在或已建立的侧支循环可以减少心肌梗死范围、维持左室功能并最终增加存活率。因此，理论上对于这些存在残余前向血流或侧支循环的心梗患者，即使梗死时间超过 12小时开通梗死相关血管也将带来临床获益，并且这种效益是非时间依赖性的（non- time dependent），而BRAVE-2研究的结果也使这种假设得到印证。另一项来自于欧洲的Danish研究比较了＜12小时和12-72小时两组急性心肌梗死患者行介入治疗对心肌存活率和左室功能的影响，最后发现，对于12-72小时的心梗即使血管持续闭塞，在行介入治疗30天后仍有大量心肌（＞50％）可以得到挽救。在 abbate等进行的一项荟萃分析中，纳入了10项临床研究共3560例亚急性心肌梗死（1-26天）患者，分为介入治疗（1779例）和保守治疗（1781例）两组，平均随访 2.8年后发现介入治疗较药物治疗不仅改善了左室收缩功能（+4.4％ [95％ CI 1.1 to 7.6], p = 0.009），而且可以明显提高存活率（OR 0.49 [95％ CI 0.26 to 0.94], p = 0.030）。可见，对于超过12小时尤其是仍有存活心肌的急性心肌梗死，及时的介入治疗仍可能带来临床获益。

    3.总结

    对于超过12小时的急性心肌梗死是否应该进行再灌注治疗仍然存在争议，现有的指南对该问题的讨论也存在局限性。目前公认溶栓治疗对于超过12小时的心梗患者没有益处，但是随着支架植入和血栓抽吸技术的进步，通过介入治疗的手段可以使大部分梗死相关血管得到开通，从而更多的濒死心肌得到挽救并带来潜在的临床获益。虽然OAT研究并没有证实PCI治疗的益处，但由于其研究本身的限制并不能代表真实世界的情况。而包括BRAVE-2研究在内的多项试验均提示PCI治疗对于这类患者不仅可以减少梗死心肌范围、防止心室重构并改善心脏功能，甚至可能对心梗后远期存活率带来益处。当然，目前最迫切的仍是需要更大规模的随机对照试验为我们带来问题的答案。也许不久的将来介入医生会面临更多的急诊手术，但为了挽救更多的患者又未尝不可呢！