解读ACCP-7抗栓和溶栓治疗指南（一）

   美国胸科医师学会（简称ACCP）从1986年发布抗栓和溶栓治疗指南以来，大约每3年更新一次，该指南已成为目前国际上公认最权威的血栓栓塞性疾病防止指南。它涵盖了所有抗血小板药物和抗凝药物，以及所有与血栓栓塞相关的学科，如心血管内科和普通外科、骨科、泌尿外科、肿瘤科、儿科、妇产科等。2004年9月第七届ACCP会议期间，由87位美国医师组成的专家组推出了第七届 ACCP抗栓和溶栓治疗指南（简称ACCP-7），包括约500条分级建议。新指南既是对前一版指南（2001年版）的更新，也是对正在研发和已经取得初步临床证据的新治疗方法和药物的展望。ACCP-7全文发表在Chest 2004年9月增刊上。

    概 述

    该指南的重要特征之一是采用了新的证据级别推荐方法，更加细致、明确。指南中1A级建议所占比例不大，而1C至2C级建议较多。一方面说明在血栓栓塞防止领域中，仍有很多问题有待于解决，另一方面表明指南采取了更加稳妥的原则，谨慎提出治疗建议，同时为临床医师在医疗实践中灵活和个体化治疗提供了更大的空间。

    与2001年版指南比较，ACCP-7主要变化有：指南纳入了大量近年来新增的大规模临床研究结果；补充了23个部分，如血管外科、腔镜手术、膝关节置换术和长途旅行等相关的静脉血栓预防，对脑卒中和心肌梗死的溶栓、抗栓建议进行了修改。指南新增230项分级建议，首次发布了长途旅行血栓栓塞预防建议，低分子量肝素（LMWH）在各适应症中的推荐级别均增强。强调新型抗凝药物合成戊糖-戊聚糖钠（fondaparinux）的适应症更加广泛。与以往指南不同，ACCP-7在髋关节和膝关节置换术中强力推荐使用戊聚糖钠预防血栓。

    ACCP-7修改的主要建议包括：在冠脉干预中，有其他治疗时不建议使用噻氯匹定抗血小板（即往指南中为一线治疗）。此外，多数不稳定型心绞痛患者，推荐抗血小板药物联合应用氯吡格雷加阿司匹林。对非心脏相关的卒中患者，强调溶栓药物组织型纤溶酶原激活剂（tPA）仅适用卒中发作3小时内的患者。

    对各部分的主要建议简单介绍如下：

    抗栓和抗凝的基础

    1.抗血小板药物

    （1）充分评估心血管危险因素，阿司匹林仍为主要推荐的一级预防药物；（2）越来越多的数据表明，抗血小板药物的药效反应存在明显个体差异，并且存在阿司匹林“抵抗”现象；（3）血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对未能进行早期血运重建的急性冠脉综合征（ACS）患者的获益/风险尚不确定；（4）高危患者应长期联合使用阿司匹林和氯吡格雷，两者具有协同作用，药效扩大；（5）选择和非选择性环氧合酶-2抑制剂对心血管作用受到越来越多地关注。（6）鉴于噻氯匹定可能导致致命的不良反应，如果患者可以服用氯吡格雷，则不再建议该药物抗血小板治疗。

    2.抗凝治疗的出血并发症

    维生素K拮抗剂（VRA）导致出血的主要决定因素包括：抗凝强度、患者基础状况和治疗时程。目前有确实的证据表明，国际标准化比值（INR）为2.5（2.0~3.0）时，出血风险低于INR>3.0。

    最近的研究证明，急性静脉血栓栓塞性疾病（VTE）患者中，与静脉普通肝素（UFH）相关的出血风险<3%,而且出血发生率随着肝素剂量和患者年龄（>70岁）的增长而增加。急性VTE治疗中LMWH导致的严重出血要比UFH低。UFH和LMWH在缺血性冠脉综合征治疗中不伴有严重出血的增加，但治疗缺血性脑卒中时严重出血并发症增加。有关新一代抗栓制剂出血的信息已经开始浮现。总之，抗凝药物常常会导致出血并发症，在决定抗凝治疗时，不能只考虑出血的风险，即必须要权衡减少血栓栓塞与出血风险增加的利弊。

    3.肝素诱导的血小板减少症（HIT）

    HIT是近年来才被心血管专科医师认识的疾病，回顾性研究和前瞻性研究结果证实：临床中超过90%的HIT患者肝素治疗中血小板数量降低超过50%;而血小板计数减少略低于该程度的患者，静脉注射UFH出现血栓并发症或其他表现如肝素诱导皮肤损伤、急性全身性反应，几乎全部都可以确诊为HIT。HIT的诊断还可能受短暂性血小板数量下降和其他原因血小板减少症的影响。肝素治疗患者中HIT发生率差异非常大，受肝素制备（来源于牛和猪的UFH>LMWH）和治疗人群（外科手术后>内科治疗>妊娠患者）的影响。HIT的治疗较为棘手，一旦出现应该立即停药，并使用直接凝血酶抑制剂水蛭素。应该预防其发生，对高危人群应加强血小板计数的监测。

    动脉血栓栓塞性疾病

    1.非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）

    （1）抗血小板治疗：所有NSTE ACS患者，如无明确阿司匹林过敏史，建议立即口服阿司匹林75~325 mg,以后每天 75~162 mg   证据级别1A ;如阿司匹林过敏，氯吡格雷300 mg 口服，随后75 mg/d  证据级别1A 。诊断性导管检查延迟或冠脉造影术后5天内不拟行冠脉搭挢术? 建议立即服用氯吡格雷 300 mg,在服用阿司匹林基础上应用氯吡格雷75 mg/d 维持9~12个月  证据级别1A 。拟行冠脉搭挢术者，术前停用氯吡格雷5天  证据级别2A 。中危和高危NSTE ACS患者，在阿司匹林和肝素基础上，应用埃替非班或替罗非班初始治疗  证据级别1A 。在接受氯吡格雷的中危和高危患者，建议在其他初始治疗基础上应用埃替非班或替罗非班  证据级别2A 。NSTE ACS患者，不建议应用阿昔单抗作为初始治疗，除非冠脉解剖已经清楚并在24小时内拟行PCI   证据级别1A 。

    （2） 抗凝治疗：NSTE ACS患者在抗血小板治疗基础上短期应用UFH   证据级别：1A ,并使活化部分凝血活酶时间（APTT）维持在50~75秒  证据级别1C+ 。NSTE ACS急性期治疗，LMWH优于 UFH  证据级别1B ,并且无需对LMWH的抗凝作用进行常规监测  证据级别1C 。已经应用LMWH的NSTE ACS患者，建议PCI中继续应用LMWH  证据级别2C 。NSTE ACS患者接受GP IIb/IIIa阻断剂， 建议抗凝选用LMWH优于UFH  证据级别2B 。首次在抗凝治疗中提出LMWH优于UFH。

    关于LMWH在ACS中疗程，因为不同种类、不同剂量及不同疗程的LMWH的研究结果有矛盾，所以ACCP对LMWH疗程的评价为：目前现有的证据支持NSTE ACS患者应早期介入治疗。延长LMWH对高危病人有保护作用的成分，这些患者应及早介入干预，但如果冠脉干预延迟，则可考虑延长LMWH的治疗作为血运重建的“桥梁”

    2.经皮冠脉介入治疗（PCI）：

    进行PCI手术的患者，推荐术前使用阿司匹林 75~325 mg（证据级别1A）。PCI术后长期治疗，推荐阿司匹林 75~162 mg/d（证据级别1A）。对于PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林等抗栓药物治疗的患者，推荐使用小剂量阿司匹林75~100 mg/d（证据级别1C+）。对于置入支架的患者，推荐应用阿司匹林与噻氯匹定或氯吡格雷联合治疗? 不推荐全身抗凝治疗（证据级别1A级）。建议首选氯吡格雷，次选噻氯匹定   证据级别1A级 。所有PCI患者，特别是直接 PCI、顽固性不稳定型心绞痛或具有其他高危因素的患者，推荐使用一种GPIIb/IIIa拮抗剂  阿昔单抗或埃替非班，证据级别1A级 。ST段抬高心肌梗死患者行PCI术时，推荐首选阿昔单抗优于埃替非班   证据级别1B 。对于接受PCI的患者，不推荐使用替罗非班替代阿昔单抗（证据级别1A）。无并发症的PCI术后患者，不推荐术后常规输注肝素（证据级别1A级）。

    PCI术中，未使用GP IIb/IIIa拮抗剂的患者，推荐首选比伐卢定（bivalirudin）优于肝素（证据级别1A）。对于PCI并发症低危的患者，推荐使用比伐卢定替代肝素，作为GP IIb/IIIa 拮抗剂的辅助治疗（证据级别1B）。对于具有出血高危的PCI患者，推荐使用比伐卢定作为GP IIb/IIIa 拮抗剂的辅助治疗，不推荐使用肝素（证据级别1B）。对于没有其他全身抗凝治疗指征的PCI患者，不推荐PCI术后常规使用VKA（证据级别1A）。

    LMWH在PCI中应用的证据还不是很充分，不同种类LMWH在PCI中应用的静脉剂量还需要更多临床试验的证据。对PCI前接受LMWH的患者，根据最后一剂LMWH 的时间决定抗凝治疗策略  证据级别1C 。

    3.ST段抬高急性心肌梗死

    （1）溶栓治疗：急性心肌梗死伴有缺血症状，发病时间<12小时，心电图有ST段抬高或左束支传导阻滞（持续时间不详），推荐使用疗效确切的溶栓药物（证据级别1A），如链激酶、阿尼普酶、tPA、瑞替普酶或替奈普酶（证据级别均为1A级）。症状持续时间<6小时，与链激酶相比，更推荐tPA（证据级别1A）。链激酶过敏患者推荐使用tPA、瑞替普酶或替奈普酶（证据级别IA）。再发急性心肌梗死者，建议临床医师不要重复使用链激酶（证据级别2C）。具有典型缺血症状的急性心肌梗死，持续时间≤12小时的病人，12导联心电图发现后壁梗死，建议溶栓治疗（证据级别2C）。症状持续时间12~24小时内，心电图表现ST段抬高或左束支阻滞，有进展性急性心肌梗死典型症状或血液动力学不稳定的高危病人，建议静脉给予溶栓药物治疗（证据级别2B）。无法行直接血管成形术者，可进行院前溶栓的医院，建议院前溶栓（证据级别1A）。急性心肌梗死准备接受溶栓治疗的病人，建议到达医院30分钟内给药（证据级别1A）。有任何颅内出血病史，闭合性颅脑损伤或最近3个月内缺血性脑卒中的病人，不推荐溶栓治疗  证据级别1C+ 。

    （2）抗血小板和抗凝治疗：ST段抬高的急性心肌梗死病人，不管是否接受溶栓治疗，建议给予阿司匹林治疗，初诊时给予160~325 mg口服，随后长期治疗， 75~162 mg每天口服（证据级别均为1A类）。阿司匹林过敏的病人，建议应用氯吡格雷替代阿司匹林，负荷量300 mg,每天75mg维持  证据级别2C类 。

    链激酶溶栓的病人，建议应用静脉UFH 5000 U 冲击量，随后以 1000 U/h  体重大于 80 kg  ,800 U/h（体重小于80kg）维持，APTT目标值50~75 秒   证据级别2C ,或皮下注射UFH 12500 U,每12小时1次，维持 48小时   证据级别2A 。对于具有系统或静脉血栓栓塞风险的高危病人（前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞病史、心房颤动或左心室血栓），建议应用链激酶溶栓时给予静脉UFH（证据级别1C+）。急性心肌梗死接受tPA、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人，建议按体重调整给予肝素  60 U/kg 冲击量，最大量 4000 U  随后 12 U/kg/h   最大量1000U/h  维持48小时，调整剂量保持 APTT 50~75秒   证据级别1C 。

    年龄≤75岁，肾功能良好（在男性、肌酐≤2。5 mg/dL 和女性肌酐≤2。0 mg/dL），建议应用替奈普酶和依诺肝素  30 mg静脉推注，随后以1 mg/kg皮下注射，q12h,用到7天 。（证据级别2B）。与标准剂量的瑞替普酶或替奈普酶相比，不推荐使用标准剂量的阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶与低剂量的静脉UFH联合应用   证据1B类 。建议链激酶不与任何GP IIb/IIIa拮抗剂联合应用  证据级别2B 。链激酶治疗ST段抬高的急性心肌梗死病人，不推荐临床医师常规应用比伐卢定  证据级别2A 。对于已知或可疑的HIT病人，准备接受溶栓治疗，建议给予水蛭素和tPA   证据级别1A 或比伐卢定和链激酶  证据级别2A 。