肝豆状核变性（HLD）的临床诊疗思路

  肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD）又称威尔逊氏病（Wilson  disease）， 是一种原发性铜代谢缺陷病，为常染色体隐性遗传病，致病基因定位于13ql4.3区域，基因产物为P型铜转运ATP酶。该基因缺陷引起铜与铜蓝蛋白结合力下降，铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织上，从而引起一系列临床症状。本文重点介绍肝豆状核变性（HLD）的临床诊疗思路。

    【肝豆状核变性（HLD）的诊断思路】

    步骤一 是不是肝豆状核变性？→重要疑诊线索
    ①肝脏损害表现：食欲不振、疲劳、黄疸、浮肿、肝脾肿大；②神经精神症状：精神障碍，肌张力改变、痉挛，精细动作如吃饭、写字、穿衣困难。构音障碍（语言不清、说话慢），咀嚼吞咽困难，动作笨拙或不自主运动、表情呆板；③眼部症状：K-F氏环阳性；④溶血性贫血，还可有血尿、蛋白尿、关节疼痛、骨骼畸形等表现。

    步骤二 能不能不是肝豆状核变性引起的上述症状→排除线索
    范科尼综合征（Fanconi syndrome ）：为多发性远曲小管功能障碍性疾病，因远曲小管对多种物质吸收的障碍，造成了生长发育迟缓、佝偻病、肌无力等症状出现，并可出现氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等，胱氨酸增多型可在裂隙灯下见到角膜、结合膜上有六角形结晶体，但K-F 环阴性，血铜蓝蛋白正常。
    肝炎后肝硬化 ：部分乙型肝炎可发展为肝硬化，特点为有乙型肝炎病史、肝脾肿大、肝功能受损，乙型肝炎病毒的免疫学指标可呈“大三阳”或“小三阳”， HBV-DNA 和DNA 多聚酶阳性。本病无锥体外系神经系统症状出现，无K-F环，铜蓝蛋白正常。

    步骤三 确诊的重要依据
    发病年龄以7-12岁居多。出生开始无症状，6岁以后出现肝受损症状。如乏力、食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿、腹水等。早期症状有：约有50％以上的病例表现为急性肝炎、肝硬化。20％病例以神经系统异常为首发表现，如震颤、构语障碍、精神障碍、肌张力改变、痉挛等。部分病例表现为溶血性贫血、血尿、蛋白尿等。
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    肝功能异常。眼裂隙灯检查示角膜色素环即K-F 环阳性。24 小时尿铜排泄量> 100μg 。血清铜蓝蛋白< 200mg/L,但有5％病人的铜蓝蛋白不减低或在正常低限。
    CT 初期无异常，以后可见豆状核及尾状核的部位有低密度区，病情严重者可见脑室扩大、弥漫性脑萎缩。MRI 检查较CT 敏感，大脑灰质和白质都可见多数限局性病灶，在豆状核、尾状核、中脑、小脑均有两侧对称性病灶。
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    应用PCR及DNA测序方法检测P型ATP酶铜转运蛋白基因突变。
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    确诊肝豆状核变性

    步骤四  临床评估
    早期治疗可缓解症状，但需终生维持治疗。延误治疗可导致肝硬化、腹水及智力障碍，预后不良。未经治疗者于数年内逐渐因病情恶化而死亡。治疗后好转标准为：
    1.服用D-青霉胺后，尿铜排出量可增加数倍，神经症状和锥体外系症状可见改善，CT见基底神经节的低密度区逐渐减少。
    2.能逐渐减少氨基酸尿，并使磷酸尿减轻，使症状逐渐好转，以至消失。
    3.角膜K-F环在数周内开始减轻，数年内可完全消失。
    4.肾功能恢复正常。

    【肝豆状核变性（HLD）的治疗思路】

    肝豆状核变性（HLD）治疗原则为限制铜的摄入，防止或减少铜在组织内蓄积；应用排铜药物促进体内过量的铜的排出，避免铜在体内继续沉积，以恢复和维持正常功能。
    1.低铜饮食：避免食用含铜高的食物，如肝、贝壳类、坚果、蘑菇、巧克力等，使每日铜的摄入量低于1.5mg。禁用铜制餐具。
    2.减少铜吸收的药物：常用锌制剂来干扰肠道内铜的吸收，服用后粪便排铜量增加，可减少体内铜的蓄积。常用制剂为硫酸锌，儿童用量一般每次0.1～0.2g，每日3 次口服。少数患儿服后有恶心、呕吐、腹泻等反应或肢体发麻等症状，但不影响用药。锌剂治疗期间，应避免与影响锌吸收的面包、粗纤维与含多量植酸的食物同服。轻症者单用锌盐也可改善症状。
    3.促进铜排泄的药物：
    （ l ） D－青霉胺（D-penicillamine,PCA ） ：为含有巯基的氨基酸，是目前最常用的强效金属螯合药物，可螯合体内的铜使之成为可溶性物质而由尿排出。剂量为每日20mg/kg ，分2～3 次餐前半小时空腹口服。一般10岁以下儿童全日量约0.5～0.75g,年长儿全日量约0.8～1.0g。疗效要在排铜以后才能评定。服青霉胺期间应定期随访，并检查血象、尿常规、血沉等变化，监测尿铜排量，通常在第1年内要求每日尿铜排出量>2mg，血浆非铜蓝蛋白结合铜应<25&micro;g/L。一般在服药数周后可改善神经系统症状，肝功能好转则常需经3～4个月治疗，可根据尿铜、血浆非铜蓝蛋白结合铜及临床症状调整药量并维持。青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量，青霉胺每日7～10mg/kg，4～6个月后仅用锌作维持治疗。两药合用时最好间隔2～3小时，以免影响疗效。
    （ 2 ）三乙烯四胺（triethlene tetramine ） ：本药的作用与D-青霉胺相似，也是一种高效铜螯合剂，副作用较轻，但效果不如青霉胺，可用于治疗因青霉胺毒性反应停药的患者或不耐受青霉胺者。剂量为0.5-2.0g/d，分2～4次餐前口服，用药1～2年可见良效。但该药药源困难，且价格昂贵。
    4.其他治疗
    锥体外系症状可对症处理，如用左旋多巴，安坦等。肝、肾、造血、骨关节等病症可根据病情适当处理。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。

    【临床经验及注意事项】

    1.因青霉胺可能拮抗维生素B6的作用，故应补充B6每日约25mg。
    2.青霉胺的副作用有药物疹、血小板减少、蛋白尿、关节炎等，但发生率不高，必要时可药物减量或短期应用糖皮质激素合并治疗。