具有划时代意义的降糖治疗试验

  在2015年EASD年会期间，揭晓了举世瞩目的降糖治疗试验EMPA-REG OUTCOME研究结果。该研究显示，与安慰剂治疗组相比，伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，降低心血管事件风险始总是糖尿病综合管理的核心策略。但多年以来，先后结束的多项降糖治疗试验均未能证实通过降低血糖水平能够有效改善糖尿病患者大血管预后。EMPA-REG OUTCOME研究首次打破这一僵局，因而具有划时代意义。

    该研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净（10mg,QD）、恩格列净（25mg,QD）或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间为3.1年。结果显示，在常规治疗基础上，4687例恩格列净治疗组患者**发生490次主要终点事件，2333例安慰剂组患者**发生282次主要终点事件（10.6%对12.1%,p=0.04），任何原因死亡率分别为5.7%与8.3%（p<0.001），心血管死亡率分别为3.7%与5.9%（p<0.001）。与安慰剂组相比，恩格列净治疗组患者中包括糖尿病酮症和骨折在内的严重不良事件风险无显著增高。正如前期研究所见，恩格列净组患者泌尿生殖系统感染发生率明显增高（6.4%对1%,p<0.001）。本研究表明，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%,任何原因死亡的相对风险降低32%.换言之，每39例2型糖尿病患者应用恩格列净治疗3年，即可减少一次死亡事件的发生。这一获益幅度是很显著的。各组患者终点事件曲线在治疗3个月时就开始分离，提示应用恩格列净治疗较短时间即可出现临床硬终点获益。值得注意的是，恩格列净与安慰剂组患者发生心肌梗死或卒中的风险无统计学显著性差异，因此恩格列净降低总死亡率和心血管死亡率的机制尚待进一步分析。本研究中，恩格列净组患者因心衰住院发生率显著降低（2.7%对4.1%,p=0.002），其相对风险降低约35%;此外，恩格列净还可轻度降低血压与体重，这均可能构成其复合终点获益的部分原因。由于恩格列净与安慰剂组患者糖化血红蛋白的差异仅约0.4%,且其主要终点获益自治疗3个月后即开始显现，因此其全因死亡率的差异不能完全由降糖作用解释。

    近年来，各国颁布的2型糖尿病防止指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REG OUTCOME研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统地位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数2型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于SGLT-2抑制剂的心血管终点试验论证。此外，价格因素也会对其广泛临床应用产生重要影响。与现有各类降糖药物相比，SGLT-2抑制剂的治疗费用显著增高，这必将成为其推广应用的瓶颈。

    无论如何，EMPA-REG OUTCOME研究均会作为UKPDS研究以来最具划时代意义的降糖治疗试验。

    恩格列净是数十年来第一种被随机化临床试验证实可以改善临床硬终点预后的药物，因而引起国内外学者的广泛关注。在解读该研究时，有以下几方面问题需要注意：

    1.降糖药物获益≠降糖获益：EMPA-REG OUTCOME研究并非一项降糖试验，其研究目的不是探讨降低血糖对受试者临床预后的影响。代表性的降糖治疗试验包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。这些研究首先为两组受试者设定不同的降糖目标值，并采取各种可行的措施使受试者血糖达到预设的目标。通过这种研究方法，可以探讨不同的血糖水平或降糖治疗强度对心血管终点事件的影响。代表性的降糖药物试验包括近年来先后结束的EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。这些研究首先为两组受试者设定相同的血糖控制目标（基于现行指南要求），并采取各种可行的措施使各研究组患者血糖达标。在血糖控制水平相似的情况下，更能够反应出特定降糖药物对心血管终点事件的影响。EMPA-REG OUTCOME研究是一项降糖药物试验，旨在观察与常规治疗相比，应用恩格列净治疗对2型糖尿病患者的影响。本研究中恩格列净组受试者所出现的全因死亡率和心血管死亡率差异所反应的是特定药物（即恩格列净）的作用，而非血糖降低对终点事件的影响。

    2.恩格列净组与安慰剂组所存在的血糖差异不能解释终点事件差异：为避免3组受试者之间血糖水平差异为解读研究结果带来干扰，研究组织者鼓励各中心医生根据当地指南要求积极调整治疗方案使血糖达标。然而在整个研究期内，恩格列净组患者的血糖水平均低于安慰剂组：治疗12周时，恩格列净10mg与25mg组受试者HbA1C水平分别比安慰剂组降低0.54%与0.60%;至第206周，其HbA1C差异分别为0.24%与0.36%.尽管研究设计者不希望各组受试者出现明显的血糖水平差异，但在多中心大型临床试验中，这种小幅度的血糖水平差异是难以避免的。在本研究中，恩格列净组与安慰剂组死亡率的差异在研究开始3个月后就已经出现，如此早期的获益显然不可能由血糖降低而实现。因此，各组终点事件的差异只能由降糖药物即恩格列净本身的作用来解释。

    3.恩格列净获益的机制尚待深入探讨：EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，恩格列净治疗组（含10mg剂量组与25mg剂量组）与安慰剂组任何原因死亡率分别为5.7%与8.3%（p<0.001），心血管死亡率分别为3.7%与5.9%（p<0.001），即恩格列净组发生全因死亡与心血管死亡的风险显著低于安慰剂组。然而，进一步分析发现，两组受试者之间导致心脏性死亡的主要疾病（即心肌梗死和卒中）的发生率与死亡率并无显著差别，因不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建住院率也无显著差异。这就意味着，各研究组之间心血管死亡率的差异并非来自于心肌梗死和卒中，而是来自于其他原因。这一结果值得更多分析。

    4.血压差异不足以解释组间死亡率差异：此前的研究显示，SGLT-2类药物具有轻微的降压作用，这一作用在EMPA-REG OUTCOME研究中也得以证实。本研究中，恩格列净组患者血压水平较安慰剂组降低约4/2mmHg.理论上讲，这一轻度血压差异足以产生显著地终点事件减少。然而，基于大量随机化临床试验的一般规律，血压降低所表现出的最主要的获益首先是卒中风险的下降。但在本研究中，两组间致死性和非致死性卒中发生率并无差异，心肌梗死发生率亦无差异，因此血压的轻度下降可能不是恩格列净获益的主要机制。

    5.其他获益机制：SGLT-2抑制剂的作用机制是抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，这将使尿液渗透压增加，因而具有渗透性利尿作用。这一作用显然会对心衰患者有利。本研究中恩格列净受试者因心衰住院率显著低于安慰剂组，可能正是源于这一机制。但是这一作用能否解释两组之间死亡率的差异，尚不清楚。现有多种利尿剂虽然能够有效缓解心衰症状，但尚无可靠证据证实可降低死亡率。

    此外，恩格列净以及其他SGLT-2抑制剂可能还会对心血管系统产生多种有益影响，例如作者所提及的改善动脉弹性、减少蛋白尿、减轻体重、降低尿酸水平等等，这些作用能否成为恩格列净减少死亡率的主要机制仍需要更多研究。从本研究数据来看，恩格列净治疗3个月开始既表现出明显的获益，似乎也不能由这些原因解释。

    EMPA-REG OUTCOME研究结果固然令人欣慰，但关于恩格列净以及其他SGLT-2抑制剂的作用机制仍需更多研究探讨。无论如何，这一研究为糖尿病患者带来了新希望，对于进一步完善糖尿病防止策略起到了巨大的推动作用。