坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿的一种毁灭性疾病，其发病机制尚不完全清楚，尽管肠上皮上革兰氏阴性细菌受体Toll样受体4（TLR4）的激活起着关键作用。NEC患者通常在系统性疾病出现之前表现出胃肠运动障碍，这表明运动障碍可能推动NEC的发展。肠神经系统是由肠神经元和神经胶质组成的网络，控制肠道运动和炎症。
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约翰·霍普金斯大学医学院和约翰·霍普金斯儿童中心儿科外科设想，早产肠道中的肠胶质细胞丢失可能导致运动障碍、过度的TLR4信号传导和NEC的发生。研究发现，在肠道炎症发生之前，NEC小鼠早期肠道运动性降低，而药理学方法恢复肠道运动可降低NEC的严重程度。来自小鼠、仔猪和人类NEC的回肠样本显示肠道胶质细胞耗竭，与野生型小鼠相比，胶质细胞缺陷小鼠（Plp1ΔDTR、Sox10ΔDTR和BdnfΔDTR）显示NEC病理损伤更严重。肠神经胶质细胞缺乏TLR4的小鼠（Sox10-Tlr4ko）未出现NEC诱导的肠神经胶质细胞耗竭，并未出现NEC的相关病理。机制上，来自肠神经胶质细胞的脑源性神经营养因子（BDNF）抑制肠上的TLR4信号，可抑制NEC。BDNF在小鼠和人类NEC中减少，BDNF给药可降低肠胶质细胞缺陷小鼠的TLR4信号和NEC严重程度。最后，研究者确定了一种制剂J11（该制剂可增强小鼠的肠胶质BDNF释放），其可抑制肠TLR4，恢复运动能力，并预防NEC。
图1 胃肠动力受损和肠胶质细胞丢失是NEC发生的早期事件
因此，肠内胶质细胞丢失可能通过肠运动障碍和TLR4活化增加而导致NEC，提示肠内胶质细胞治疗该疾病。相似的研究，比如华中科技大学同济医学院研究者发现，BDNF/TrkB缺陷可加重AD病理（Wang et al., 2019, Cell Reports 28, 655–669），关键性的机制同样在于BDNF与神经炎症的负相关。而本文延伸到消化系统疾病，对BDNF神经营养因子作用进一步做了拓展，促进NEC机制的挖掘，未来或许可以通过外源性补充BDNF治疗本病。
图2 缺乏BDNF/TrkB活性是AD发病机制的基础
（Wang et al., 2019, Cell Reports 28, 655–669）
参考文献
[1] Kovler ML, Gonzalez Salazar AJ, Fulton WB, et al. Toll-like receptor 4-mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis. Sci Transl Med. 2021；13(612):eabg3459.
[2] Wang ZH, Xiang J, Liu X, et al. Deficiency in BDNF/TrkB Neurotrophic Activity Stimulates δ-Secretase by Upregulating C/EBPβ in Alzheimer's Disease. Cell Rep. 2019；28(3):655-669.e5.
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